锰基MRI对比剂Mn(1,4-Et4DO2A)的理性设计：高稳定性与肝靶向成像的突破

本研究针对钆基MRI对比剂(GBCAs)的临床安全隐患，通过结构修饰开发了新型锰(II)配合物Mn(1,4-Et4DO2A)。该对比剂通过引入手性乙基和苯甲酸基团，实现了17.86的高稳定常数(log KMnL)和22小时的血浆半衰期(t1/2)，弛豫率(r1)较母体提升50%，并在原位肝癌(HCC)模型中证实其诊断价值，为替代GBCAs提供了安全高效的新选择。

　　

磁共振成像(MRI)技术近40年来依赖钆(III)对比剂(GBCAs)，但近年发现其可能引发肾源性系统性纤维化(NSF)和器官钆沉积问题。监管机构已限制线性配体GBCAs的使用，亟需开发更安全的替代品。锰(II)因其高自旋态(S=5/2)和快速水交换特性成为理想候选，但传统锰配合物存在稳定性差(log K_MnL<16)和动力学惰性不足(t_1/2<1h)等缺陷，游离Mn²⁺还可能引发神经毒性。

中国科学院大学温州研究院的研究团队受手性Gd-DOTA配合物设计启发，对1,4-DO2A配体进行系统性修饰：在环状骨架引入四个R-乙基增强刚性，并在侧链嫁接苯甲酸基团。通过UPLC-MS、X射线衍射和DFT计算证实，所得Mn(1,4-Et₄DO2A)的晶体呈现扭曲方形反棱柱(TSAP)构型，Mn-N键长缩短至2.28-2.40?。pH电位滴定显示其稳定常数(log K_MnL=17.86)比母体提高两个数量级，生理pH下pMn达7.52。Zn(II)竞争实验表明其半衰期(t_1/2=717分钟)是Mn(1,4-DO2A)的20倍，苯甲酸修饰衍生物Mn(L2)更延长至1305分钟。¹H NMRD分析显示其弛豫率(r₁)在1.5T/3.0T场强下分别为2.34/2.20 mM^-1s^-1，较母体提升约50%。

研究采用ICP-MS定量、FFC弛豫仪多场测量、¹⁷O NMR等关键技术，结合正交肝癌小鼠模型验证生物学效应。关键发现包括：

合成与表征
通过保护-去保护策略合成1,4-Et₄DO2A配体，单晶衍射显示其(8888)环构象和Δ型侧链取向。DFT计算揭示"边角"与"侧面"异构体能量差仅1.54 kcal mol^-1，解释UPLC中双峰现象。

热力学与动力学
手性乙基使配体碱性(Σlog K_i^H=30.6)和Mn²⁺亲和力显著提升，苯甲酸修饰则通过空间位阻进一步延长t_1/2。Mn(1,4-Et₄DO2A)对抗Zn²⁺置换的能力优于临床参照Mn(PyC3A)40倍。

弛豫特性
¹⁷O NMR证实所有配合物均保持快速水交换(k_ex>10⁸ s^-1)。Mn(1,4-Et₄DO2A)的q=1水合态占比90%，零场分裂参数(Δ²=4.7×10¹⁹ s^-2)反映其优异立体刚性。

生物应用
ICP-MS显示Mn(1,4-Et₄DO2A)在肝脏富集达17.67%ID/g，通过OATP转运体实现肝癌与正常组织CNR>56.8。CCK-8实验证实其1mM浓度下仍保持>95%细胞活性。

该研究通过理性设计获得迄今最稳定的六配位Mn²⁺配合物，其性能超越已进入II期临床的Mn(PyC3A)。手性修饰策略为开发无钆MRI对比剂提供新范式，肝靶向特性尤其适用于HCC早期诊断。论文发表于《Communications Chemistry》彰显其在交叉学科领域的重要性，未来可通过引入靶向基团进一步拓展应用场景。