基于图像建模的三维心肌细胞兴奋-收缩耦联异质性机制研究

为解决心肌细胞超微结构异质性对收缩功能的影响问题，研究人员通过SBEM图像建模构建了包含线粒体、肌原纤维和TATS的真实三维结构模型，整合电生理、钙处理和力学模拟，首次实现了局部Ca2+动力学与机械应变的同步仿真，揭示结构不规则性导致1.87%肌原纤维应变差异，为病理机制研究提供新范式。

　　

在跳动的心脏中，心肌细胞的每一次收缩都像精密编排的交响乐，而指挥这场演出的正是细胞内部复杂的超微结构。传统研究面临一个关键瓶颈：计算机模拟往往假设心肌纤维排列整齐、结构对称，这种"理想化"模型难以反映真实细胞中存在的肌原纤维紊乱、线粒体分布异常等病理特征。尤其当心脏病发作或基因突变导致细胞结构破坏时，这些模型更无法解释为何细微的结构变化会引发严重的收缩功能障碍。

为突破这一局限，研究人员创新性地采用小鼠心肌细胞的连续块面扫描电镜(SBEM)图像数据，首次构建了包含真实三维几何特征的计算模型。该模型精确还原了三个连续肌节(sarcomere)的横截面结构，囊括了线粒体网络、肌原纤维束、横轴管系统(TATS)及其与肌质网形成的二联体(dyad)等关键元件。通过将膜电位变化、钙离子(Ca²⁺)空间扩散与力学响应集成在统一网格中，实现了从电兴奋到机械收缩的全链条仿真。

研究主要运用三项核心技术：1) 基于SBEM图像的半自动分割技术重建亚细胞器三维结构；2) 多物理场耦合有限元算法同步计算电生理、钙动力学和主动收缩；3) 对比分析法评估TATS轴向分支对收缩功能的影响。特别值得注意的是，模型输入数据来自真实成像而非理想几何，这为捕捉结构异质性提供了根本保障。

【结构异质性导致机械应变差异】
通过仿真发现，即使在健康心肌细胞中，轴向肌原纤维的应变也存在1.87%的标准差。这种非均匀性主要源于三个因素：钙火花(Ca²⁺ spark)的空间分布差异、肌节排列的天然不规则性，以及不同区域受到的机械约束不一致。这一结果首次量化了超微结构异质性对收缩同步性的影响程度。

【TATS轴向分支的功能评估】
对比实验显示，含有轴向分支的TATS半体积模型与不含分支的模型相比，在整体力输出和收缩动力学上差异不显著。这一发现挑战了传统观点，提示TATS的径向分支可能才是调控EC耦合(Electro-Mechanical Coupling)的关键结构。

【病理模拟的潜在价值】
模型成功复现了全细胞动作电位和钙瞬变曲线，其空间分辨率可精确定位特定亚细胞结构的异常如何级联为整体功能障碍。例如，模拟显示局部肌原纤维断裂会显著改变周边区域的应变分布模式，这为解释肥厚型心肌病的收缩不同步提供了新视角。

这项发表于《Biophysical Journal》的研究开创了图像驱动的心脏细胞多尺度建模新范式。通过将真实超微结构特征与多物理场仿真相结合，不仅证实了结构异质性是心肌力学行为内在变异的根源，更建立了从纳米级结构异常到微米级功能缺陷的定量关联。未来该技术可拓展应用于药物心脏毒性评估、遗传性心肌病机制解析等领域，为精准医学提供全新的计算机实验平台。尤其值得注意的是，模型对TATS功能的重新诠释可能改变靶向治疗策略的开发方向，凸显计算生物学对传统生理学研究的革新价值。