北非女性卵巢癌和乳腺癌BRCA1/2基因变异的多中心研究：填补遗传流行病学空白的里程碑

为解决北非地区BRCA1/2致病性变异（PVs）研究不足的问题，研究人员对埃及1349例上皮性卵巢癌（EOC）和三阴性乳腺癌（TNBC）患者开展多中心NGS检测，发现18.8%携带PVs，且BRCA2变异呈现显著的谱系特异性。该研究建立了资源有限地区的VUS重分类框架，为精准诊疗提供关键数据。

　　

在遗传性乳腺癌和卵巢癌的研究领域，BRCA1/2基因的致病性变异（PVs）早已被确认为关键风险因素。然而，这些发现主要基于欧美人群数据，而北非地区——特别是埃及——这类数据长期匮乏。这种空白不仅影响临床决策，更导致精准医疗资源分配失衡。现有研究显示，埃及女性乳腺癌发病年龄较西方人群早10-15年，但BRCA突变率却存在高达5倍的报道差异，部分早期研究甚至因检测方法局限可能高估了突变率。这种不确定性直接阻碍了PARP抑制剂等靶向疗法在北非地区的应用。

为破解这一困局，Dar Salam癌症中心（埃及卫生部直属机构）联合五家医疗中心，开展了埃及规模最大的BRCA1/2多中心研究。研究人员采用Illumina NextSeq500系统对1420例患者进行全基因测序，结合AmoyDx?试剂盒的目标区域捕获技术，不仅覆盖编码区，还纳入内含子和UTR区域。通过建立"资源优化型分析框架"，团队成功将60%意义未明变异（VUS）重新分类。这项发表于《ESMO Real World Data and Digital Oncology》的研究，首次系统描绘了北非裔人群的BRCA变异图谱。

关键技术方面，研究采用双轨策略：对TNBC患者进行胚系检测（gBRCA），EOC患者则同步开展胚系和体细胞检测。质量控制要求血液样本测序深度≥100×，肿瘤样本≥300×。运用MVP深度学习模型预测错义变异致病性（AUC=0.96），结合SpliceAI分析内含子变异对剪接的影响，构建了多层次变异解读体系。

【埃及女性EOC/TNBC显著富集BRCA1/2致病变异】
对1349例成功检测样本的分析显示，254例（18.8%）携带BRCA1/2 PVs，其中EOC和TNBC的阳性率分别为18.2%和20.8%。值得注意的是，BRCA1 V409*变异以8.27%的检出率成为最常复发突变，该位点缺失单个核苷酸导致蛋白截短，在基因组聚合数据库（gnomAD）健康人群中未见报道。

【变异谱系呈现独特进化特征】
30个复发BRCA1变异中64%呈现跨谱系分布，而12个BRCA2复发变异84%表现出卵巢或乳腺癌特异性。例如BRCA2 V1283Kfs*仅见于卵巢癌患者，这种差异具有统计学显著性（P=0.00225）。分子钟分析提示，这些变异可能反映了北非人群的独特进化选择压力。

【年龄分布揭示基因型-表型关联】
BRCA1突变携带者确诊中位年龄显著早于野生型组（P<0.001），而BRCA2突变与年龄无显著关联。逻辑回归显示，50岁以下患者携带BRCA1 PVs的OR值为2.04，BRCA2 PVs则呈现相反趋势（OR=0.38）。引人注目的是，携带V409*变异的患者平均确诊年龄比群体均值年轻9.3岁。

【资源优化型VUS重分类体系】
研究团队开发的整合分析框架成功重分类45个VUS（占总数60%）。通过交叉验证ClinVar、Can-Var数据库和实验功能数据，发现埃及队列内含子变异比例（16.5%）显著高于西方人群（4.4%，P<0.0001）。MVP模型预测18个错义VUS可能致病，其中BRCA1 c.5095C>T（p.Arg1699Trp）经斑马鱼功能实验证实损害DNA修复能力。

这项研究的多重突破性发现，为北非人群癌症遗传学树立了新标杆。首先，18.8%的PVs阳性率证实埃及患者PARP抑制剂适用比例与西方相当，但变异谱系存在显著差异——如犹太人群常见的BRCA1 185delAG突变在埃及完全缺失。其次，建立的VUS重分类模型为资源有限地区提供可行方案，其采用的计算生物学优先策略，在缺乏健康人群对照数据时仍保持82%的预测准确率。

从临床转化角度看，研究揭示的BRCA2谱系特异性变异，为风险咨询提供新依据：携带卵巢特异性变异的乳腺癌患者可能无需预防性卵巢切除。而高发的BRCA1 exon11变异（占PVs的37%），提示需警惕这些患者对铂类药物潜在的获得性耐药风险。

随着埃及基因组计划的推进（拟测序10万健康个体），本研究建立的变异解读框架将持续优化。这些努力最终将缩小全球基因组健康差距，使精准医疗真正惠及 underrepresented populations。论文中强调的"从有限数据提取最大价值"方法论，更为同类地区开展高质量遗传学研究提供了可复制的技术路线。