结核性肉芽肿中granulin阳性巨噬细胞亚群通过抑制过度炎症减轻组织损伤的机制研究

为解决结核病肉芽肿免疫微环境调控机制不明的问题，研究人员利用斑马鱼-海分枝杆菌感染模型，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术鉴定出肉芽肿中新型grna.2+巨噬细胞亚群。研究发现该亚群通过抑制TNFα/IL1β炎症通路减轻巨噬细胞裂解性死亡，促进T细胞浸润并控制细菌增殖。更在结核患者样本中发现具有相似抗炎功能的GRN阳性巨噬细胞，为结核病免疫治疗提供新靶点。

　　

在结核病病理过程中，肉芽肿(granuloma)扮演着双刃剑角色——既能限制病原体扩散，又可能导致组织坏死。这项突破性研究揭示：当斑马鱼感染海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)后，肉芽肿微环境中会特异性产生grna.2⁺巨噬细胞亚群。通过硝基还原酶-甲硝唑(nitroreductase-metronidazole)基因消融系统清除该亚群后，斑马鱼存活率显著降低，肉芽肿结构异常致密且坏死加剧，伴随T细胞浸润减少和细菌负荷增加。

深入机制研究表明，grna.2⁺巨噬细胞如同免疫系统的"刹车装置"，能显著抑制TNFα和IL1β等促炎因子风暴，防止巨噬细胞过度裂解死亡(lytic cell death)。更令人振奋的是，在人类结核病患者样本中同样检测到功能类似的granulin(GRN)阳性巨噬细胞，这类细胞通过精确调控炎症强度，在控制分枝杆菌生长的同时最大限度保护宿主组织。该发现为开发靶向免疫调节的新型抗结核策略提供了理论依据。