血清维生素B12水平对精神疾病和认知功能影响的孟德尔随机化研究

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，探讨了血清维生素B12水平与8种精神疾病及认知功能的因果关系。研究人员利用大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，结合家族内分析，发现尽管维生素B12对恶性贫血具有显著保护作用（OR=0.24），但其对抑郁症（OR=1.02）、教育程度（β=0.0077）和认知表现（β=0.013）等指标无显著影响。结果表明，在普通人群中补充维生素B12可能无法有效预防精神疾病或改善认知功能，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

维生素B₁₂作为参与DNA合成和神经髓鞘形成的关键营养素，其缺乏与恶性贫血和神经系统症状的关联已被广泛认知。然而，关于其在普通人群中预防精神疾病和认知衰退的作用，长期存在争议。观察性研究常受社会经济因素等混杂变量干扰，而随机对照试验多聚焦于缺乏症患者，导致普通人群的获益证据不足。这一科学空白促使威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的研究团队开展了这项开创性研究。

研究人员采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）这一利用遗传变异作为工具变量的因果推断方法，系统评估了血清维生素B₁₂水平与8种精神疾病（包括抑郁症、精神分裂症等）及认知功能的关联。研究创新性地结合了来自冰岛和丹麦队列的45,576例样本的GWAS数据，并采用家族内分析控制人口分层偏倚。所有11个遗传工具均为蛋白质编码区的错义或终止增益变异，最小F统计量达43.14，有效避免了弱工具偏倚。

主要技术方法包括：1）基于欧洲人群的大规模GWAS荟萃分析获取维生素B₁₂相关遗传工具；2）采用加权中位数法等多重MR分析方法；3）利用英国生物银行（UK Biobank）的外显子组数据验证恶性贫血关联；4）通过家族内GWAS（within-sibship studies）控制残余混杂。

研究结果
维生素B₁₂水平与恶性贫血的关联验证
作为阳性对照，遗传预测的维生素B₁₂水平每升高1个标准差（SD），可使ICD-10编码的维生素B₁₂缺乏性贫血风险降低73%（OR=0.27），自我报告的恶性贫血风险降低76%（OR=0.24），证实了分析方法的有效性。

精神疾病与认知功能的主要发现
在包含550,355例抑郁症病例的超大规模样本中，维生素B₁₂水平升高1个SD仅对应1.02倍的发病风险（p=0.11）。对教育年限（N=765,283）和认知测试评分（N=257,828）的影响分别为0.0077 SD（p=0.39）和0.013 SD（p=0.24），均无统计学意义。敏感性分析排除FUT2等多效性基因位点后，结果保持稳健。

家族内分析验证
基于同胞对的GWAS数据显示，维生素B₁₂与抑郁症状呈-0.054 SD（p=0.24）的微弱负相关，与教育程度（β=0.0056）和认知功能（β=0.039）的关联同样不显著，进一步排除了人口分层的影响。

这项发表在《Communications Medicine》的研究得出明确结论：虽然遗传决定的维生素B₁₂水平对恶性贫血具有强保护作用，但其对普通人群的精神疾病风险和认知功能改善缺乏实质性影响。这一发现挑战了维生素B₁₂普适性补充的临床假设，提示公共卫生政策应更精准地针对缺乏症患者。研究通过创新的遗传学方法解决了观察性研究难以规避的混杂问题，为营养流行病学领域提供了方法学范式。作者Tianyuan Lu和Andrew D. Paterson特别指出，未来研究需关注生物活性维生素B₁₂形式及非欧洲人群的潜在差异，以更全面揭示其神经保护机制。