靶向环子孢子蛋白关键表位的病毒样颗粒疫苗为疟疾提供 sterilizing immunity（完全保护性免疫）

本研究针对疟疾疫苗研发中抗体应答持久性不足的挑战，聚焦环子孢子蛋白(CSP)的L9脆弱表位，通过QB和MS2噬菌体病毒样颗粒(VLP)平台展示不同构象的L9表位。研究发现MS2 L9(15aa) VLP联合新型佐剂Cquim-MA可诱导比RTS,S/AS01E高2.2倍的抗体水平，而QB/MS2混合疫苗在小鼠模型中实现最高80%的sterilizing immunity。该研究为开发高效疟疾疫苗提供了新策略。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，每年导致超2亿病例和60万死亡。尽管已有RTS,S/AS01E和R21/Matrix-M等疫苗获批，但其保护效率随时间下降（30-75%），且需多次加强免疫。究其根本，现有疫苗主要靶向CSP蛋白的NANP重复序列，而最新研究发现靶向次要重复区NPNV的L9单抗能提供更高效保护——在人体试验中单次给药即可实现70-88%保护率。这提示L9表位可能是突破现有疫苗瓶颈的关键靶点。

美国新墨西哥大学医学院（University of New Mexico School of Medicine）的Yogesh Nepal团队联合约翰霍普金斯大学等机构，创新性地将L9表位以不同构象展示在两种VLP平台：QB VLP呈现线性表位，MS2 VLP通过β-转角结构模拟天然构象。研究通过ELISA、动态光散射等技术证实，MS2 L9(15aa) VLP联合TLR7/8激动剂佐剂Cquim-MA诱导的抗体滴度是RTS,S/AS01E的2.2倍，且抗体持续50周不衰减。在转基因Plasmodium berghei小鼠模型中，QB/MS2混合疫苗接种组实现96%肝脏寄生虫负荷降低，最高80%小鼠获得sterilizing immunity，效果优于RTS,S/AS01E（40%）。该成果发表于《npj Vaccines》，为开发"一针长效"疟疾疫苗提供了新思路。

关键技术包括：1) 将8-27aa的L9表位插入MS2噬菌体衣壳蛋白AB环构建重组VLP；2) 使用Pb-PfCSP-Luc转基因疟原虫小鼠模型评估保护效果；3) 通过IVIS活体成像定量肝脏寄生虫负荷；4) 采用Cquim-MA佐剂增强免疫应答。

MS2 L9 VLPs的构建与表征
通过将不同长度L9表位（8/15/27aa）插入MS2衣壳蛋白AB环，成功构建直径约30 nm的VLP。电镜显示15/27aa插入导致颗粒形态轻微不规则，但L9单抗ELISA证实所有构建体均保留表位完整性。动态光散射显示27aa插入使VLP直径略微增加，这是目前MS2平台展示的最大肽段。

免疫原性与抗体持久性
MS2 L9(15aa) VLP二次免疫后抗体滴度最高，三次免疫后15/27aa组滴度相当。加入Cquim-MA佐剂使抗体水平提升4倍，且与QB L9异源初免-加强方案效果相当。关键发现是抗体持续50周仅轻微下降，印证VLP平台诱导长效浆细胞的能力。

疟疾攻毒保护效果
在标准化小鼠模型中：

• MS2 L9(15aa)/Cquim-MA组肝脏寄生虫负荷降低94%（RTS,S组97%）
• QB L9/Cquim-MA组80%小鼠获得sterilizing immunity（RTS,S组40%）
• QB+MS2混合疫苗展现协同效应，实现最高保护率

讨论与意义
该研究首次证明：1) L9表位在β-转角构象下仍能诱导强保护性应答；2) 混合构象疫苗可能通过激活更广谱B细胞克隆提升保护率；3) Cquim-MA佐剂可替代传统铝佐剂/CpG组合，解决抗体衰减问题。尽管未实现100%保护，但相比RTS,S的3剂方案，该疫苗有望简化接种程序。未来可探索将L9 VLP疫苗与血期抗原联用，或优化表位展示密度进一步提升效力。这一突破为WHO"2030年疟疾疫苗75%有效率"目标提供了可行路径。