TPM2基因突变通过干扰肌钙蛋白调控机制影响骨骼肌收缩功能的分子机制研究

来自国际团队的研究人员针对TPM2基因突变如何影响肌钙蛋白(Tn)对肌动球蛋白收缩功能的调控展开深入研究。通过体外功能实验分析了四种与肌病相关的TPM2错义突变（D20H、E181K、E41K、N202K），发现N端和中央区突变分别通过不同机制破坏Tn依赖的调控：高收缩突变增强肌球蛋白驱动运动，低收缩突变抑制ATP酶活性。该研究为理解原肌球蛋白相关肌病的病理机制提供了新见解。

　　

在横纹肌中，原肌球蛋白(Tpm)与肌钙蛋白(Tn)组成的调控复合物通过Ca²⁺依赖性机制控制肌球蛋白头与肌动蛋白的相互作用。研究聚焦骨骼肌特异性Tpm2.2亚型（β-原肌球蛋白）的四个致病突变：高收缩表型相关的D20H/E181K和低收缩表型相关的E41K/N202K。

低温条件下（<30°C），E181K突变体激活Tn调控的肌动球蛋白ATP酶能力受限，但在生理温度下功能完全恢复甚至增强。所有突变体在非激活Ca²⁺水平均能抑制ATP酶反应，且不影响Tn与肌动蛋白结合。有趣的是，N端突变显著增强Tpm2.2-Tn的高亲和力相互作用，而中央区突变无此效应。

高收缩突变通过提升Ca²⁺敏感性促进肌球蛋白运动，低收缩突变则相反。这些发现揭示：Tpm2.2的N端和中央区通过不同分子路径调控Tn功能，为开发针对性肌病治疗策略提供了重要理论依据。