March5介导的Trim28降解通过Kindlin-2/MafA通路维持胰岛β细胞功能：糖尿病治疗新靶点

本研究揭示了E3泛素连接酶March5通过调控Trim28/Kindlin-2/MafA信号轴维持胰岛β细胞功能的新机制。研究人员发现March5在糖尿病模型中表达下调，通过构建β细胞特异性基因修饰小鼠模型，证实March5通过泛素化降解Trim28阻断其对Kindlin-2的降解，从而稳定MafA蛋白水平促进胰岛素表达。该研究为糖尿病细胞治疗提供了新策略，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

糖尿病已成为威胁全球5亿人健康的重大代谢性疾病，其核心病理特征是胰岛β细胞功能衰竭导致的胰岛素绝对或相对不足。尽管胰岛素替代疗法和胰岛移植为患者带来希望，但供体短缺和移植后功能衰退仍是临床面临的重大挑战。近年来，科学家们逐渐认识到，挖掘调控β细胞功能的关键分子机制，将为糖尿病治疗开辟新途径。

南方科技大学的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，首次揭示了E3泛素连接酶March5通过Trim28/Kindlin-2/MafA信号轴调控β细胞功能的新机制。研究发现，在糖尿病模型和老年个体胰岛中，March5表达显著降低而Trim28水平升高。通过构建β细胞特异性基因敲除和过表达小鼠模型，结合人类胰岛功能实验，证实March5通过泛素化降解Trim28阻断其对Kindlin-2的降解，从而稳定胰岛素转录调控因子MafA的蛋白水平，最终促进胰岛素表达和分泌。这一发现不仅阐明了β细胞功能调控的新通路，更为糖尿病细胞治疗提供了潜在干预靶点。

研究主要采用以下关键技术：1）构建多种β细胞特异性基因修饰小鼠模型（包括March5、Trim28单/双基因敲除和过表达模型）；2）人类胰岛样本的功能分析；3）葡萄糖耐量试验和胰岛素分泌检测；4）蛋白质互作分析（免疫共沉淀和泛素化实验）；5）透射电镜观察胰岛素颗粒形态。

March5在胰岛中高表达且与胰岛素水平正相关

研究发现March5在人和小鼠胰岛中高表达，但在糖尿病模型和老年个体中显著降低。通过分析公共数据库和临床样本，证实March5表达与胰岛素水平呈正相关，提示其在β细胞功能调控中的潜在作用。

March5缺陷导致β细胞功能障碍

β细胞特异性March5敲除小鼠表现出生长迟滞和糖耐量受损。机制研究发现，March5缺失导致胰岛素分泌颗粒减少、钙离子内流障碍，并显著降低Kindlin-2和MafA蛋白水平，但不影响其mRNA表达。

March5通过Trim28调控Kindlin-2稳定性

质谱分析发现Trim28是Kindlin-2互作的唯一E3连接酶。实验证实March5通过泛素化促进Trim28降解，从而阻断Trim28介导的Kindlin-2泛素化降解。双等位基因缺失实验显示，March5和Kindlin-2单倍剂量不足协同损害β细胞功能。

Trim28缺失挽救March5缺陷表型

β细胞特异性Trim28敲除可完全逆转March5缺陷导致的糖耐量异常和胰岛素分泌障碍，证实二者在同一通路中发挥作用。

治疗潜力验证

移植March5过表达或Trim28缺陷的胰岛可显著改善链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠血糖控制。人类胰岛实验同样证实，MARCH5过表达或TRIM28抑制能增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

这项研究首次阐明March5/Trim28/Kindlin-2/MafA信号轴在β细胞功能调控中的核心作用，为理解糖尿病发病机制提供了新视角。特别值得注意的是，该通路在人类胰岛中同样发挥关键作用，通过基因修饰增强March5或抑制Trim28能显著改善β细胞功能，这为开发新型糖尿病治疗策略奠定了理论基础。研究人员提出的"通过干预E3连接酶活性调节β细胞功能"的创新思路，可能为胰岛移植和再生医学领域带来突破性进展。