发热诱导的热休克蛋白-70调控结核分枝杆菌感染中巨噬细胞IL-1β与IL-10分泌的机制研究

这篇研究揭示了发热（40°C）通过上调热休克蛋白-70（HSP70）的表达，显著抑制结核分枝杆菌（Mtb）感染的人单核细胞源性巨噬细胞（MDM）中IL-1β和IL-10的分泌与基因表达。研究发现HSP70在结核（TB）患者肉芽肿组织中高表达，并通过负反馈环路调控自身分泌。该成果为理解发热在TB免疫调节中的作用提供了新视角，或为宿主导向疗法（HDT）开发提供靶点。

　　

ABSTRACT

发热作为结核病（TB）常见症状，其通过热休克蛋白（HSPs）调控免疫反应的机制尚不明确。本研究首次证实，40°C发热条件可抑制Mtb感染的人单核细胞源性巨噬细胞（MDM）中IL-1β和IL-10的分泌与基因表达，同时显著提升HSP70的分泌与胞内积累。临床样本显示，HSP70在TB患者肉芽肿组织中富集，提示其病理关联性。

1 Introduction

结核病仍是全球重大健康威胁，2023年导致125万人死亡。肺泡巨噬细胞是Mtb感染的第一道防线，通过分泌IL-1β等促炎因子和IL-10等免疫调节因子参与应答。发热（>38°C）可能通过HSPs影响免疫反应，但具体机制未明。HSP70作为关键分子伴侣，其免疫调节功能在TB中的作用亟待探索。

2 Results

2.1 发热抑制Mtb诱导的MDM细胞因子分泌

40°C条件下，Mtb感染的MDM分泌IL-1β（2.24 ± 0.98 ng/mL）显著低于37°C组（3.83 ± 1.94 ng/mL），IL-10分泌亦受抑制。动力学实验显示，发热对IL-1β的抑制作用在48-72小时最显著。

2.2 发热下调细胞因子基因表达

il1b和il10基因表达在40°C时分别降低至37°C组的50%以下，证实发热在转录水平调控免疫应答。

2.3 HSP70在TB肉芽肿组织高表达

免疫组化显示，TB患者淋巴结肉芽肿中HSP70⁺巨噬细胞密集分布，表达量显著高于对照组（p < 0.05）。

2.4 发热促进HSP70分泌

Mtb感染的MDM在40°C时HSP70分泌量（49.85 ± 20.67 ng/mL）是37°C组（23.93 ± 12.39 ng/mL）的2倍，Western blot证实胞内HSP70积累增加。

2.5 HSP70拮抗剂调控细胞因子

HSP70抑制剂Ver155008使Mtb诱导的IL-1β分泌降低67%，而外源重组HSP70（rhHSP70）可逆转发热的抑制作用，使IL-1β分泌提升150%。

2.6 HSP70自调控机制

Ver155008处理导致HSP70分泌进一步增加，揭示HSP70通过负反馈环路抑制自身释放。

3 Discussion

发热通过HSP70双重调控Mtb感染中的免疫平衡：一方面抑制过度炎症（IL-1β），另一方面限制免疫抑制（IL-10）。临床样本与细胞实验共同证实HSP70是TB病理的关键介质，其自调控特性为宿主导向疗法提供新靶点。研究局限性包括未检测肺组织HSP70表达，未来需深入机制探索。

4 Materials and Methods

实验采用Mtb H37Rv株感染MDM，通过ELISA、qPCR、免疫组化等技术分析。统计采用双因素ANOVA检验，p < 0.05为显著。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留英文缩写及^/_格式）