肌联蛋白(TTN)剪接位点变异导致心脏传导障碍与心肌病的表型谱系及分子机制研究

来自日本的研究团队针对肌联蛋白基因(TTN)剪接位点变异(TTNcsv)的致病性预测难题，通过多组学分析揭示了其通过异常剪接产生截短/非截短转录本的分子特征，首次证实TTNcsv与心脏传导障碍(CCD)的强相关性，为精准诊断遗传性心肌病提供了新依据。

　　

这项突破性研究揭示了肌联蛋白(titin, TTN)关键剪接位点变异(TTNcsv)如何通过复杂分子机制引发心脏疾病。科研人员对一个五代遗传的心脏传导障碍(CCD)家系展开追踪，结合402例日本心肌病患者队列，运用全基因组测序(WGS)锁定了致病突变TTN c.49049-2A>C。

令人惊叹的是，诱导多能干细胞(iPSC)分化的心肌细胞实验显示，该变异会产生双重效应：83-90%的转录本表现为18碱基对的框内缺失（非截短型），而10-17%则形成致病性截短蛋白。这种"分子双相性"在另一例CCD患者携带的TTN c.67348+1G>A变异中再现，其95%转录本保留90bp内含子而维持阅读框。

相比之下，扩张型心肌病(DCM)相关的TTN c.67637-2A>G则产生87%的截短转录本，主要源于移码内含子保留和隐蔽剪接位点激活。这些发现如同"基因剪刀"的精准导航图，不仅解释了TTNcsv导致CCD的特殊机制——可能与优势表达的非截短转录本相关，更为遗传性心肌病的分子诊断提供了全新视角。