合成乙酰化海藻酸盐：展现降低妥布霉素亲和力的抗生素测试优越体外生物膜模型

推荐：本研究针对铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜中乙酰化海藻酸盐的结构特性与抗生素相互作用机制不明确的问题，通过对比合成乙酰化海藻酸盐与天然海藻酸盐的理化性质，发现乙酰化显著降低妥布霉素(TOB)亲和力，并揭示离子强度对药物扩散的关键影响。该模型为标准化抗生素测试提供了可靠工具，对囊性纤维化感染治疗具有重要指导意义。

　　

在微生物感染治疗领域，铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)形成的生物膜一直是临床难题。这种细菌在囊性纤维化(CF)患者肺部形成的黏液型生物膜，其核心成分乙酰化海藻酸盐能显著降低抗生素疗效。然而当前大多数体外研究仍使用未修饰的海藻酸盐模型，无法真实模拟天然生物膜的理化特性，导致药物测试结果与临床效果存在偏差。

维也纳技术大学(Technische Universit?t Wien)材料科学与技术研究所的研究团队在《European Polymer Journal》发表的研究中，创新性地开发了乙酰化程度达36%的合成海藻酸盐模型。研究人员通过机械性能测试、等温滴定量热法(ITC)和磁共振成像(MRI)等技术，系统比较了合成乙酰化海藻酸盐、天然海藻酸盐和铜绿假单胞菌分泌的黏液型海藻酸盐的特性差异。

关键技术包括：1) 采用化学乙酰化法制备修饰海藻酸盐；2) 通过微滴喷射成型技术制备标准化藻酸盐微珠；3) 使用赫兹公式计算Young's模量评估机械性能；4) ITC测定妥布霉素结合热力学参数；5) T₂加权MRI追踪抗生素扩散动力学。

研究结果显示，乙酰化显著改变海藻酸盐特性。在机械性能方面，乙酰化使藻酸盐 hydrogel 的Young's模量从12 kPa降至5.8 kPa，更接近黏液型藻酸盐的0.7 kPa。离子强度实验表明，150 mM NaCl条件下乙酰化藻酸盐对妥布霉素的亲和力比未修饰藻酸盐低两个数量级，ITC测得的表观解离常数(K_D)从纳摩尔级升至微摩尔级。MRI动态监测显示，妥布霉素在4小时内即可完全渗透乙酰化藻酸盐珠，而未修饰藻酸盐珠核心区域6小时后仍无显著变化。

在讨论部分，研究者指出乙酰化通过降低甘露糖醛酸区块的Ca²⁺亲和力，形成更疏松的网络结构。这种特性使合成乙酰化藻酸盐能更准确地模拟天然黏液型藻酸盐的药物屏障功能。特别值得注意的是，在生理盐浓度下，氨基糖苷类抗生素与乙酰化藻酸盐的相互作用显著减弱，这解释了为何妥布霉素在体外测试中表现优异却在临床治疗黏液型感染时效果有限。

该研究建立的标准化模型解决了天然生物膜样本异质性大、操作复杂的问题，为抗生素研发提供了更可靠的测试平台。研究同时强调测试介质离子强度对结果的关键影响，建议未来抗菌测试应考虑生理盐浓度条件。这些发现对优化囊性纤维化感染治疗方案具有重要指导价值，也为生物材料在感染模型中的应用开辟了新思路。