Notch信号通过EZH2-MYC轴调控内皮细胞增殖和血管生成的新机制及其在眼新生血管疾病中的治疗潜力

本研究揭示了Notch信号通过转录抑制EZH2表达，进而调控MYC蛋白稳定性来抑制内皮细胞（EC）增殖和血管生成的新机制。作者团队运用基因修饰小鼠（Cdh5-CreERT）和多种体内外模型（OIR/CNV），发现EZH2通过调节MYC Thr58磷酸化维持其稳定性，而药物抑制EZH2（GSK126）可有效抑制病理性血管新生，为眼新生血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

Highlight亮点发现

Notch激活在mRNA和蛋白水平均下调EZH2表达。机制上，Notch信号直接抑制EZH2启动子活性实现转录抑制。功能实验显示，抑制EZH2会损害内皮细胞（EC）增殖和血管出芽，而过表达则增强这些过程。更重要的是，EZH2抑制可逆转Notch阻断的促血管生成效应。

Key Findings关键发现

在分子层面，EZH2通过调控Thr58磷酸化和MYC稳定因子来维持MYC蛋白稳定性，防止其被蛋白酶体降解。MYC过表达可挽救由EZH2抑制导致的血管生成缺陷。在OIR和CNV模型中，EZH2表达显著上调，其抑制剂GSK126能有效抑制病理性血管新生。

Significance研究意义

该研究不仅阐明了EZH2在Notch调控血管生成中的新角色，更重要的是为治疗新生血管相关疾病（如年龄相关性黄斑变性AMD）提供了EZH2抑制剂的潜在治疗策略。这一发现为克服当前抗VEGF治疗的耐药性问题提供了新思路。

Discussion讨论

我们揭示了一条Notch-EZH2-MYC轴调控血管生成的新通路：Notch信号→转录抑制EZH2→降低MYC稳定性→抑制细胞周期调控因子表达→最终抑制EC增殖。该通路在眼病模型中的验证，凸显了靶向表观遗传调控因子EZH2治疗血管性眼病的临床转化价值。