靶向调节性T细胞活化的位点特异性PEG化IL-2变体I129-W80改善自身免疫炎症

研究人员针对自身免疫疾病中调节性T细胞(Treg)功能失调导致的免疫失衡问题，开发了一种新型位点特异性PEG化IL-2变体I129-W80。该变体通过80kDa分支PEG修饰I129位点，表现出IL-2Rα偏向性结合特性，在体外选择性激活Treg并克服可溶性IL-2Rα(sIL-2Rα)的抑制作用。在非人灵长类动物模型中，I129-W80显示出长达150小时的半衰期和持续Treg扩增能力，在迟发型超敏反应和异种移植物抗宿主病模型中显著改善炎症反应。相比Fc融合IL-2变体AMG-592，I129-W80在炎症组织中的分布更少，具有成为best-in-class Treg选择性IL-2疗法的潜力。

　　

免疫系统如同一支精密的交响乐团，而调节性T细胞(Treg)就是这支乐团中不可或缺的指挥家。它们通过多种机制抑制过度的免疫反应，维持免疫稳态。然而，在自身免疫和炎症性疾病中，Treg数量和功能的下降导致免疫失衡，就像指挥家突然失聪，乐团陷入混乱。白细胞介素-2(IL-2)是Treg稳态的关键细胞因子，但天然的IL-2存在两大缺陷：半衰期短需要频繁给药；对效应细胞(如CD8⁺ T细胞和NK细胞)的激活会导致不良反应。这就像一把双刃剑，既能治病又可能伤身。

东京研究园区协和麒麟株式会社(Kyowa Kirin Co., Ltd., Tokyo Research Park)的研究团队在《Journal of Translational Autoimmunity》发表了一项突破性研究。他们采用位点特异性PEG化技术，开发了一种新型IL-2变体I129-W80，通过将80kDa分支PEG连接到IL-2的I129位点，创造性地解决了传统IL-2疗法的局限性。

研究人员运用了多项关键技术：1)利用遗传密码扩展的大肠杆菌菌株在I129位点引入非天然氨基酸oAzZK；2)通过铜点击化学反应实现位点特异性PEG化；3)表面等离子共振(SPR)分析受体结合特性；4)体外STAT5磷酸化(pSTAT5)和细胞增殖实验评估Treg选择性；5)非人灵长类动物单剂量研究评价药代动力学和药效学；6)迟发型超敏反应(DTH)和异种移植物抗宿主病(xenoGVHD)模型验证抗炎效果；7)生物成像技术分析组织分布。

研究结果方面，在"生成新型IL-2变体"部分，晶体结构显示I129位点靠近IL-2Rβγ但远离IL-2Rα。SPR分析证实I129-W80对IL-2Rβγ的结合显著降低，IL-2Rα偏向性比野生型IL-2高10倍。在"I129-W80优先激活Treg"部分，体外实验显示该变体在sIL-2Rα存在下仍保持优异Treg选择性，且能选择性促进抗炎细胞因子IL-10产生。

"在NHP中选择性扩增Treg"部分显示，I129-W80半衰期达80-150小时，是Fc融合IL-2的10倍。在无不良反应剂量(NOAEL)下，其Treg扩增能力和持续时间均优于AMG-592。"抑制NHP DTH模型免疫反应"表明，I129-W80显著降低抗破伤风类毒素(TTx)抗体滴度，改善皮肤炎症。"改善NOG小鼠xenoGVHD模型症状"部分通过生物成像证实，该变体能减轻多器官炎症反应。

特别值得注意的是，在"炎症组织中积累较少"部分，咪喹莫特诱导的皮炎模型显示I129-W80在炎症组织的分布显著低于AMG-592，这一特性可能降低对炎症部位活化T细胞的刺激风险。

这项研究的意义在于：1)首次证明I129位点PEG化可产生具有独特受体结合特性的IL-2变体；2)开发的I129-W80具有best-in-class潜力，其超长半衰期允许更宽松的给药方案；3)在炎症条件下保持Treg选择性的特性可能提高临床安全性；4)为多种自身免疫疾病提供了新的治疗选择。正如研究人员在讨论部分指出的，I129-W80与现有IL-2变体具有明显不同的特性，其临床转化前景令人期待。未来研究需要进一步优化给药方案，并探索能够预测治疗反应的生物标志物。