镰状细胞贫血患儿/青年患者巨噬细胞炎症状态中CB2与TRPV1受体的调控机制及治疗潜力

本研究针对镰状细胞贫血(SCD)患者持续性炎症和疼痛的临床难题，首次揭示了巨噬细胞极化失衡(M1表型主导)与铁代谢紊乱(hepcidin-FPN-1轴失调)的分子机制。意大利坎帕尼亚大学团队通过激活CB2/TRPV1受体，成功诱导巨噬细胞向抗炎M2表型转化，并调控铁转运蛋白(DMT1/TfR1)表达，为开发靶向免疫代谢的新型镇痛抗炎策略提供实验依据。论文发表于《Scientific Reports》。

　　

镰状细胞贫血(SCD)是一种由血红蛋白S(HbS)聚合引发的单基因遗传病，全球每年新增51.5万患儿。这种疾病不仅导致红细胞镰变和血管阻塞，更伴随着慢性炎症、多器官损伤和难以缓解的疼痛。尽管现有疗法如羟基脲(hydroxyurea)和L-谷氨酰胺能部分缓解症状，但90%成年患者仍面临铁过载和持续性炎症的困扰。尤其令人困扰的是，SCD疼痛同时涉及伤害性、神经病理性及炎症性机制，现有镇痛方案效果有限且伴随显著副作用。

意大利坎帕尼亚"路易吉·万维泰利"大学(University of Campania "Luigi Vanvitelli")的研究团队将目光投向免疫细胞与疼痛的交叉领域。他们发现巨噬细胞作为炎症调控的核心执行者，其M1/M2极化平衡与铁代谢密切关联——M1型巨噬细胞高表达铁输入蛋白DMT1(二价金属转运体1)和TfR1(转铁蛋白受体1)，而M2型则通过FPN-1(铁转运蛋白1)释放铁离子。这种铁代谢紊乱可能通过"炎症-铁过载"恶性循环加剧疾病进展。更引人注目的是，内源性大麻素系统(ECS)中的CB₂受体和瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)通道在神经免疫调节中扮演双重角色，既能调控巨噬细胞极化，又参与疼痛信号传导。

研究人员采用多学科技术手段展开攻关：从16例SCD患儿(中位年龄9岁)外周血分离单核细胞，经15天M-CSF诱导分化为巨噬细胞；通过Western blot检测M1/M2标志物(CCR7/CD86 vs CD206/pSTAT6)及铁代谢相关蛋白；ELISA法分析IL-6/TNF-α等炎症因子；铁测定试剂盒量化细胞内Fe³⁺浓度；并分别使用CB₂激动剂JWH-133、拮抗剂AM630和TRPV1激动剂树脂毒素(RTX)、拮抗剂I-RTX进行干预。

研究结果揭示三大重要发现：

Characterization of macrophages isolated from SCD patients

SCD患儿巨噬细胞呈现典型M1极化特征：CCR7和CD86表达量较健康对照分别升高8.1倍和6.7倍(η²>0.67)，而M2标志物CD206和极化调控蛋白pSTAT6显著降低。这种极化失衡伴随IL-6(升高5.2倍)和TNF-α(升高3.8倍)的过度分泌，形成促炎微环境。

Iron metabolism of SCD macrophages

铁代谢分析显示，SCD巨噬细胞存在显著铁稳态失衡：hepcidin水平升高7.3倍导致FPN-1表达受抑(降低68%)，同时铁输入蛋白TfR1和DMT1表达分别增加4.5倍和3.2倍。这种"只进不出"的铁代谢模式造成细胞内Fe³⁺浓度累积趋势(虽未达统计学显著性)。

Effects of CB2 and TRPV1 stimulation

药物干预实验取得突破性进展：

1. CB₂激动剂JWH-133使M1标志物CCR7/CD86降低40-50%，同时提升CD206表达2.1倍；

2. TRPV1激动剂RTX选择性下调CCR7(降幅55%)并增强pSTAT6活性3.3倍；

3. 双受体激动均显著上调FPN-1(增幅>65%)并抑制TfR1/DMT1，逆转铁代谢异常；

4. 拮抗剂AM630/I-RTX呈现相反效应，证实作用特异性。

这项研究首次阐明SCD患儿巨噬细胞存在"促炎-铁蓄积"恶性循环，而CB₂/TRPV1双重调控可同时打破这两个关键病理环节。特别值得注意的是，受体激动剂不仅通过STAT6通路促进M2极化，还通过hepcidin-FPN-1轴改善铁外排，这种"双管齐下"的作用模式为开发既能抗炎又能缓解疼痛的靶向药物提供新思路。尽管研究存在样本量限制和缺乏体内验证等局限性，但其创新性地将神经免疫调节(ECS)、离子通道生物学(TRPV1)和铁代谢三大领域交叉融合，为SCD这种复杂疾病的综合治疗开辟了新视角。未来研究可进一步探索CB₂/TRPV1共激活在血管保护、器官损伤预防等方面的潜在价值。