CDK8/19通过磷酸化STAT5激活2型固有淋巴细胞(ILC2s)驱动肺纤维化机制研究

本研究揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶8/19(CDK8/19)在OVA诱导的哮喘模型中通过磷酸化STAT5丝氨酸位点激活2型固有淋巴细胞(ILC2s)的关键作用，首次阐明CDK8/19-STAT5信号轴通过调控IL-5/IL-13/双调蛋白分泌促进肺纤维化的分子机制，为纤维化疾病治疗提供新靶点。

　　

在这项突破性研究中，科学家们揭开了肺纤维化发生的新机制——细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)8及其"兄弟"CDK19这对双胞胎激酶，竟然通过给信号转导与转录激活因子5(STAT5)的丝氨酸位点"贴标签"(磷酸化)，激活了藏在肺里的2型固有淋巴细胞(ILC2s)。这些被激活的免疫细胞就像开了闸的"细胞因子工厂"，大量生产IL-5、IL-13和双调蛋白，最终导致肺部出现纤维化病变。

研究团队在卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型中发现，当用CDK8/19特异性抑制剂AS3334366踩下"刹车"时，不仅ILC2s的数量明显减少，这些细胞产生的促纤维化因子也大幅下降。更有趣的是，在ILC2s先天缺陷的Il7r^Cre/+ Rora^fl/fl基因敲除小鼠中，即便给予OVA刺激，肺部依然能保持"光滑如新"。

深入机制研究发现，肺部"警报分子"IL-33能显著提升ILC2s表面的IL-2受体CD25和CD132的表达水平，而IL-2反过来又给IL-33的受体ST2"加油打气"。当这两个信号分子联手时，CDK8/19的表达量就像坐上了火箭，进而通过磷酸化STAT5的丝氨酸位点，让ILC2s进入"超高产模式"。这种协同效应使得细胞增殖能力和细胞因子产量呈爆发式增长，而这一切都可以被AS3334366这个"精准狙击手"浓度依赖性地阻断。

这项研究首次绘制出CDK8/19-STAT5-ILC2s这条全新的纤维化信号通路，为开发针对肺纤维化等难治性疾病的靶向药物提供了理论依据。想象一下，未来或许可以通过精准调控这些分子"开关"，让失控的纤维化进程重新恢复平衡。