Connon型催化剂介导的二级醇动力学拆分中电子效应与空间效应的协同调控机制研究

研究人员针对手性Lewis碱催化剂在二级醇动力学拆分(KR)中存在的选择性调控难题，系统研究了Connon型吡啶衍生物催化剂的构效关系。通过合成含不同芳基侧链的催化剂变体(1a-1r)，结合DFT计算的乙酰阳离子亲和力(ΔACA)和实验验证，发现电子效应对选择性的影响显著大于空间效应，其中含CF3取代基的催化剂(1f,1r)表现出最优选择性(s=22.2)。研究揭示了温度(-78°C时s=25.2)和溶剂(DCM+Et3N体系)的关键作用，为手性催化剂设计提供了新思路。

　　

在不对称合成领域，二级醇的动力学拆分(KR)是获取手性砌块的重要策略。传统手性吡啶催化剂如Connon型(1)和Sibi型(2)虽广泛应用，但其选择性调控机制尚不明确。特别是对于Connon催化剂，早期研究认为芳基侧链的空间效应对选择性影响有限，而电子效应的作用未被系统研究。这限制了该催化剂在复杂底物中的应用潜力，也阻碍了更高效催化剂的理性设计。

德国慕尼黑大学(LMU Munich)的Caroline M. Carter和Hendrik Zipse团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表研究，通过结合计算化学与实验验证，揭示了Connon型催化剂的结构-活性关系。研究人员采用密度泛函理论(DFT)计算了18种催化剂变体的乙酰阳离子亲和力(ΔACA)，合成6种新型催化剂(1n-1r)，并建立多采样线性回归分析方法精确测定选择性因子(s)。通过系统考察温度(-78°C至0°C)、溶剂(DCM/Et₂O/CHCl₃)、催化剂负载量(0.3-10 mol%)等参数，发现电子效应对选择性的贡献远超空间效应。

关键技术包括：1) SMD(CHCl₃)/B3LYP-D3/6-31+G(d)水平的ΔACA计算；2) 多步有机合成构建含萘基、芘基等大位阻基团的催化剂；3) 改进的Kagan线性回归法测定s值；4) 微动力学模拟评估非催化背景反应贡献。

【Lewis Basicity of Connon Type Catalysts】

DFT计算显示含CF₃的1f催化剂ΔACA(-46.1 kJ/mol)显著低于苯基变体1a(-55.5 kJ/mol)，表明电子效应对Lewis碱性的调控作用。空间效应仅引起5 kJ/mol波动，如2-芘基(1k)与1-芘基(1L)的差异。

【Synthesis of Connon Catalyst Variants】

以L-脯氨酸甲酯为原料，经Grignard反应引入芳基、Pd/C脱保护、与4-氯烟酸偶联等五步反应，成功制备含硫醚(1o)、单三氟甲基(1r)等新型催化剂。

【KR Experiments】

温度实验表明1a在-78°C时s=25.2，远高于0°C时的7.0。背景反应分析证实催化过程占主导(k_fast[cat]/k_uncat=113)。溶剂筛选发现1f在Et₂O/DCM中保持s≈17.5，而1a选择性从DCM的14.8降至Et₂O的7.2。

【Catalyst Size Effects】

芳基扩展实验显示：2-萘基(1b,s=10.0)>苯基(1a)>甲氧基萘(1n,s=6.3)，而含CF₃的1r(s=17.9)表现最优，证明电子效应对选择性的决定性作用。

【Substrate Size Effects】

底物拓展发现萘醇6b(s=17.7)和芘醇6e(s=19.9)选择性最佳，但蒽醇6d(s=1.4)因位阻效应表现极差，表明底物结构敏感性存在特异性。

该研究首次阐明Connon催化剂通过电子效应而非空间效应调控选择性，突破性地发现CF₃取代可显著提升性能。建立的ΔACA计算模型为催化剂设计提供量化指标，而优化的反应条件(-78°C/DCM+Et₃N)使s值提升3倍至25.2。这些发现不仅深化对手性诱导机制的理解，更为开发新一代高效催化剂奠定基础。特别是单CF₃取代催化剂1r的卓越表现(s=22.2)，展现出在药物手性合成中的广阔应用前景。