尼洛替尼剂量递减策略在慢性期慢性髓性白血病治疗无缓解期的96周更新研究：DANTE试验最终结果

这篇综述探讨了尼洛替尼（nilotinib）剂量递减策略在慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者中实现治疗无缓解期（TFR）的可行性。研究显示，在达到持续深度分子学缓解（DMR）的患者中，先进行48周剂量递减（300 mg qd），再尝试TFR的策略，可使66.4%患者在96周时保持完全TFR（FTFR），71.1%患者在停药后维持主要分子学缓解（MMR）。该方案安全性良好，为优化TKI治疗提供了新思路。

　　

1 引言

慢性髓性白血病（CML）的特征是费城染色体上存在BCR::ABL1融合基因，其编码的酪氨酸激酶（TKI）驱动白血病细胞增殖。尽管TKI（如尼洛替尼）显著改善了患者生存，但长期治疗带来的不良反应和经济负担促使研究者探索治疗无缓解期（TFR）的可能性。欧洲白血病网络（ELN）2020年指南建议，对持续深度分子学缓解（DMR，定义为BCR::ABL1/ABL1≤0.01% IS）的患者可考虑停药。然而，直接停药可能导致高达60%的分子学复发，而剂量递减策略可能通过逐步降低TKI暴露减少停药综合征和复发风险。

2 材料与方法

DANTE研究是一项前瞻性单臂II期试验，纳入107例接受一线尼洛替尼（300 mg bid）≥3年且持续DMR≥1年的CML-CP患者。研究分为四个阶段：筛查、剂量递减（48周300 mg qd）、TFR（96周停药）和随访。主要终点是96周时的完全TFR（FTFR）率，定义为维持MMR（BCR::ABL1/ABL1≤0.1% IS）且未恢复标准剂量。安全性通过CTCAE 4.03标准评估，特别关注肌肉骨骼疼痛、血糖升高等不良事件（AEs）。

3 结果

3.1 患者特征

中位年龄52岁，57%为男性，97.2% ECOG PS 0。91.6%患者完成剂量递减，84.1%进入TFR阶段。

3.2 疗效

96周时，66.4%患者达到FTFR；TFR阶段71.1%维持≥MMR，中位MMR丢失时间未达到。22例复发患者中，95.8%在重启尼洛替尼后11周内恢复MMR。

3.3 安全性

剂量递减期41.1%患者出现AEs，4.7%为严重AEs（如心肌缺血）；TFR期71.1%报告AEs，主要为1-2级肌肉骨骼疼痛（38.9%），仅1例因肺炎住院。

4 讨论

与既往直接停药研究（如STIM1和ENESTfreedom）相比，DANTE的剂量递减策略显示出更高的TFR维持率（71.1% vs 38%-51.6%）。该结果与DESTINY试验中伊马替尼递减数据一致，但尼洛替尼的更强靶向性可能进一步降低心血管风险。值得注意的是，TFR期肌肉骨骼疼痛（TKI停药综合征）发生率较高，但多为自限性，支持渐进式减量策略的生理适应性优势。

5 结论

DANTE研究首次证实，尼洛替尼剂量递减可作为CML-CP患者实现TFR的安全优化策略。未来TFR2阶段将探索阿西米尼（asciminib）联合方案对复发患者的二次TFR潜力，为临床实践提供更全面的决策依据。