27-羟基胆固醇(27-HC)通过巨噬细胞-上皮细胞互作加剧哮喘发病机制的分子机制

研究人员针对哮喘发病机制中氧化代谢物27-羟基胆固醇(27-HC)的作用展开研究，发现肺泡巨噬细胞(AMs)通过NF-κB通路产生27-HC，该物质通过激活AMPK抑制气道上皮细胞(AECs)的胞葬作用(efferocytosis)，揭示了巨噬细胞与上皮细胞互作调控哮喘的新机制，为临床治疗提供新靶点。

　　

27-羟基胆固醇(27-HC)作为胆固醇的氧化代谢物，由线粒体细胞色素P450酶——固醇27-羟化酶(CYP27A1)催化生成。这项研究发现，在哮喘小鼠肺组织中，CYP27A1表达显著升高，且肺泡巨噬细胞(AMs)是27-HC的主要来源。这种神奇的氧化固醇不仅能诱导嗜酸性粒细胞趋化因子RANTES和Eotaxin的释放，还能促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，并刺激细胞外基质蛋白的产生。

研究团队观察到，27-HC会显著增加哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中总细胞数和嗜酸性粒细胞数量，加剧肺组织炎症细胞浸润和气道高反应性。更令人惊讶的是，气道内的警报素IL-33通过NF-κB信号通路，像一把钥匙一样开启了AMs产生27-HC的开关。而27-HC又通过激活AMPK这个能量感受器，抑制了气道上皮细胞(AECs)对凋亡细胞的清除能力(胞葬作用)。

这项研究像拼图一样，将AMs和AECs之间的对话机制完整呈现：在哮喘状态下，主要由AMs产生的27-HC会干扰AECs的胞葬功能。这种细胞间的"跨线对话"为理解哮喘发病机制提供了全新视角，也为开发靶向27-HC/CYP27A1轴的新型哮喘治疗方案奠定了理论基础。