质子耦合电子转移引发的氮中心自由基环化机制研究：5-Exo-trig与6-Endo-trig路径的选择性调控

研究人员针对氮杂环合成中自由基环化路径选择性难题，通过实验与计算结合揭示了质子耦合电子转移（PCET）引发氮中心自由基的5-exo-trig主导机制，突破传统苯基调控认知，为功能性γ-内酰胺设计提供新策略。

　　

氮杂环化合物是药物和功能材料的核心骨架，其高效合成一直是化学领域的挑战。传统自由基环化反应中，5-exo-trig（五元环）与6-endo-trig（六元环）路径的选择性常依赖底物修饰，但调控机制尚不明确。尤其对于氮中心自由基，早期研究认为苯基连接可强制切换环化路径，这一假设缺乏系统性验证。

清华大学基础分子科学中心（CBMS）的Yu-Qi Tang、Ming-Tian Zhang和Lei Jiao团队在《Ticks and Tick-borne Diseases》发表研究，通过质子耦合电子转移（Proton-Coupled Electron Transfer, PCET）激活烯酰胺底物，结合光氧化还原催化与理论计算，揭示了氮中心自由基环化的真实选择规律。研究发现，传统认知中的苯基调控效应存在局限性——在PCET条件下，5-exo-trig路径始终占优，主要生成γ-内酰胺；仅当引入α-苯基或磺酰胺等特殊取代基时，6-endo-trig路径才被显著激活。该成果为精准设计氮杂环提供了新范式。

研究采用紫外-可见光谱（UV-Vis）追踪PCET过程，通过稳态光解实验测定产物分布，结合密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算过渡态能垒。关键实验使用氘代底物验证了质子转移与电子转移的协同机制，并通过Arrhenius分析确认了温度对环化选择性的影响。

环化路径的能量分析

DFT计算显示，标准烯酰胺底物的5-exo-trig过渡态能垒比6-endo-trig低5.3 kcal/mol，这与实验观测的γ-内酰胺为主产物一致。苯基修饰仅使6-endo路径能垒降低1.8 kcal/mol，不足以逆转选择性。

取代基效应

α-苯基取代后，6-endo-trig路径能垒下降4.2 kcal/mol，因苯基共轭稳定了中间体；磺酰胺基团则通过N-S键旋转限制构象，使6-endo产物占比提升至37%。

溶剂化作用

极性溶剂（如乙腈）通过稳定偶极过渡态，使5-exo选择性进一步提高（92% vs 非极性的85%），而质子性溶剂（如甲醇）会干扰PCET过程。

该研究颠覆了苯基作为“万能开关”的传统认知，证明取代基电子效应与空间约束的协同作用才是调控关键。通过PCET策略，研究人员实现了温和条件下氮杂环的高效构筑，为抗感染药物中β-内酰胺类化合物的衍生化开辟了新途径。讨论部分指出，该机制可拓展至其他杂原子自由基体系，未来或可通过人工智能预测取代基组合，实现环化路径的精准编程。