Girk3基因缺失通过调节炎症因子表达增强雌性小鼠骨量的机制研究

本研究针对骨质疏松等代谢性骨病中骨量调控机制这一关键科学问题，通过构建Girk3基因敲除小鼠模型，系统研究了G蛋白门控内向整流钾通道3（GIRK3）在雌性小鼠骨代谢中的作用。研究发现全身性Girk3缺失可显著增加18周龄后雌鼠的骨小梁和皮质骨量，但不同于雄性小鼠，成骨细胞特异性敲除Girk3不能重现该表型。RNA测序揭示Girk3-/-小鼠颅骨中IL-1β、IL-6等促炎细胞因子表达下调，血清多因子检测显示GM-CSF、IL-9等细胞因子水平降低。虽然破骨细胞活性适度减弱，但髓系细胞特异性敲除Girk3不影响骨量，且Girk3-/-小鼠不能抵抗卵巢切除诱导的骨丢失。该研究为理解离子通道调控骨代谢的性别二态性提供了新视角。

　　

骨骼作为人体重要的支撑结构，其代谢平衡一直备受研究者关注。随着年龄增长，骨质疏松等代谢性骨病导致的骨折风险显著增加，但目前针对骨量调控的分子机制仍有许多未解之谜。近年来，离子通道在骨代谢中的作用逐渐成为研究热点，其中G蛋白门控内向整流钾（GIRK）通道家族因其独特的信号转导功能备受关注。既往研究表明，GIRK通道不仅参与神经和心脏电活动调控，还与肥胖、醛固酮增多症等代谢性疾病密切相关。特别是在骨骼系统中，Girk3基因缺失已被证明能促进雄性小鼠的骨形成，但该效应在雌性动物中是否保守、其具体分子机制如何，仍是亟待解决的科学问题。

美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的研究团队在《JBMR Plus》发表的最新研究中，系统揭示了Girk3基因在雌性小鼠骨代谢调控中的独特作用。研究人员通过构建多种基因工程小鼠模型，结合显微CT、三点弯曲测试、RNA测序、细胞因子阵列分析和细胞培养等技术，发现全身性Girk3敲除可显著增加18周龄后雌鼠的骨量和机械强度，但这一表型具有明显的细胞类型特异性和性别二态性特征。

在技术方法方面，研究团队首先建立了全身性Girk3敲除（Girk3-/-）、成骨细胞特异性敲除（Girk3-CKO_2.3Col1a1）和髓系细胞特异性敲除（Girk3-CKO_LysM）三种小鼠模型。通过系列显微CT扫描和生物力学测试定量分析骨微结构和力学性能变化；采用RNA测序技术分析新生小鼠颅骨的转录组特征；利用44因子ELISA芯片检测血清细胞因子谱；建立体外破骨细胞骨吸收实验评估细胞功能；并通过卵巢切除模型验证雌激素缺失条件下的骨代谢变化。

研究结果部分，显微CT分析显示24周龄雌性Girk3-/-小鼠的骨小梁体积分数（BV/TV）和骨密度（BMD）显著增加，皮质骨厚度和断裂负荷也明显改善。

三点弯曲测试证实Girk3-/-股骨能承受更大的最大载荷和断裂能量。

值得注意的是，与雄性小鼠不同，成骨细胞特异性敲除Girk3未能重现全身敲除的表型，提示雌性小鼠中可能存在其他细胞类型的补偿机制。

RNA测序分析揭示新生Girk3-/-小鼠颅骨中IL-1β、IL-6、CCL2等促炎细胞因子表达显著下调。

血清细胞因子检测显示GM-CSF、IL-1β、IL-2和IL-9在两种性别中均降低，而嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）、IFNγ、MIP-1α等呈现性别二态性变化。虽然破骨细胞数量和活性适度降低，但髓系细