SARS-CoV-2融合肽区突变P812S的适应性特征：从慢性感染到Omicron样免疫逃逸的进化启示

本研究揭示了SARS-CoV-2在免疫缺陷宿主慢性感染中通过融合肽区突变P812S实现免疫逃逸的分子机制。剑桥大学团队发现该突变不仅导致S1/S2切割缺陷和细胞融合功能受损（类似Omicron BA.1特征），还能逃逸针对融合肽的中和抗体，为理解病毒上呼吸道适应性与致病性平衡提供了关键证据。论文发表于《Cell Reports》。

　　

新冠病毒的持续变异一直是疫情防控的重大挑战，特别是Omicron变异株的出现彻底改变了疫情格局。这种变异株展现出两大颠覆性特征：极强的免疫逃逸能力和显著降低的致病性。科学家们猜测，这两者之间可能存在某种生物学关联。剑桥大学（University of Cambridge）的研究团队通过分析一例免疫缺陷患者的慢性感染病例，意外发现了一个能同时再现Omicron关键特征的单一突变——位于病毒刺突蛋白融合肽区的P812S，相关成果发表在《Cell Reports》上。

研究采用深度测序追踪患者呼吸道不同部位的病毒进化，通过假病毒系统评估突变体功能，结合分子动力学模拟和中和实验。关键技术包括：1）多部位采样测序分析病毒群体动态；2）构建含P812S突变的假病毒评估感染效率；3）细胞融合实验量化合胞体形成能力；4）分子动力学模拟解析结构变化；5）用FP靶向单抗和疫苗血清评估免疫逃逸。

Signatures of omicron-like adaptation in early SARS-CoV-2 variants and chronic infection

研究发现慢性感染患者上呼吸道样本中P812S突变频率达88%，但在下呼吸道样本中未检出。系统发育分析显示该突变曾成功传播于Delta变异株亚系AY.4.10（99.6%携带率），提示其流行病学重要性。

P812S leads to a general decrease in S1/S2 cleavage and variable cell entry efficiency

假病毒实验显示P812S导致S1/S2切割效率降低（S2/总S2比例下降），但在内源性ACE2/TMPRSS2表达的细胞中感染效率保持稳定。分子模拟揭示该突变引起S1/S2环区构象改变，与干扰素诱导蛋白GBP5的敏感性降低现象一致。

P812S severely impairs cell-cell fusion

分裂GFP系统证实P812S使细胞融合活性降低85-90%，与Omicron BA.1表型相似。在Delta变异株背景下，该突变使合胞体形成面积从40%骤降至5%，解释其可能降低致病性的机制。

Significant conformational rearrangements in the FP and S1/S2 cleavage site regions associated with P812S

分子动力学模拟显示P812S使FP区域RMSF波动增加1?，原聚体间距从86.8?扩大至91.8?。这种结构重排导致FP靶向抗体fp.007的中和效力下降5.58倍，但RBD抗体sotrovimab敏感性不变。

P812S confers evasion of serum neutralizing antibodies

在32°C（模拟上呼吸道环境）下，P812S使疫苗血清中和效价降低1.4倍。特别值得注意的是，该突变在△69/70+D796H背景上能协同增强免疫逃逸，为慢性感染中突变积累提供新解释。

这项研究首次揭示单个氨基酸突变可通过多效性作用同时影响病毒融合功能、切割效率和免疫逃逸。P812S在Delta变异株中的阳性选择特征（dN/dS=2.47）提示其传播优势，而Omicron出现后选择压力消失则暗示基因组背景依赖性。这些发现为理解病毒组织嗜性转换（如Omicron的上呼吸道适应）提供了分子模板，也为广谱冠状病毒疫苗设计（针对FP保守表位）提出警示——免疫压力可能驱动功能性有害突变的选择。研究同时证实慢性感染患者可作为"天然实验室"，帮助预测潜在流行变异株的进化轨迹。