海马体独立编码自身运动距离的神经机制及其在空间导航中的关键作用

本研究通过虚拟现实技术结合电生理记录，揭示了海马CA1区在视觉线索匮乏环境下对自身运动距离(idiothetic distance)的独立编码机制。研究人员发现距离编码普遍存在于深浅层CA1锥体细胞中，并映射到低维流形上呈现刚性动态特征。通过内侧隔核(MS)失活实验证实网格细胞对海马距离编码的特异性贡献，为理解空间记忆与导航障碍的神经基础提供了新见解。

　　

在复杂的环境中，动物需要依赖外部线索和自身运动信息进行精确定位。然而当视觉线索匮乏时，大脑如何通过整合自身运动信息(idiothetic cues)来追踪移动距离，这一机制长期困扰着神经科学家。海马体作为空间记忆和导航的核心脑区，其位置细胞(place cells)被认为同时参与基于地标(allocentric)和自身运动(egocentric)的编码，但后者尤其在阿尔茨海默病早期就会出现功能障碍。传统研究受限于实验条件，难以分离这两种编码模式，导致对距离编码的神经基础认识不足。

法国地中海神经生物学研究所(INMED)的Mathilde Nordlund团队在《Current Biology》发表的研究，通过创新性地结合虚拟现实环境和电生理技术，首次系统揭示了海马CA1区在视觉线索缺失条件下对运动距离的独立编码机制。研究人员设计了两套虚拟线性轨道——富含3D物体的视觉线索丰富(CR)环境与无物体的线索匮乏(CP)环境，通过硅探针同步记录小鼠CA1区神经元活动。实验发现当缺乏局部视觉线索时，海马神经元会形成以起点为基准的全局距离编码，且这种编码同时存在于深浅层CA1锥体细胞中。通过内侧隔核(MS)的药理失活选择性破坏网格细胞功能后，距离编码显著减弱但未完全消失，表明网格细胞通过其特有的环状连续吸引子网络(CAN)为海马提供距离度量标准。

关键技术包括：(1)头固定小鼠虚拟导航行为范式，精确控制视觉线索；(2)多通道硅探针同步记录CA1区神经元活动；(3)内侧隔核靶向药物失活技术；(4)统一流形近似投影(UMAP)降维分析；(5)空间交叉相关分析检测细胞间刚性距离关系。

Absence of local visual cues promotes distance coding in bidirectional CA1 place cells

在CP环境中，30.5%的位置细胞具有双向活动特性，其距离指数高达0.88±0.03，94.2%的双向细胞表现为距离编码。通过随机化验证，这种编码模式显著超出偶然水平(p<0.001)。而在CR环境中，虽然双向细胞比例增至46.1%，但距离指数降至0.38±0.05，仅50.5%保持距离编码特性，33%转为依赖视觉线索的编码。

Both deep and superficial CA1 pyramidal cells exhibit distance coding in CP environments

通过锐波涟漪定位CA1放射状分层，发现深浅层锥体细胞在CP环境中均表现出高距离指数(深层0.79±0.09 vs 表层0.91±0.02，p=0.15)。但在CR环境中，表层细胞更倾向距离编码(R=-0.22)，而深层细胞更依赖视觉线索(R=0.22)。

Population analysis of hippocampal distance coding

UMAP降维显示CP环境中的群体活动映射到一维流形，与行进距离高度相关(r=0.51)。空间互相关分析发现细胞间保持固定的距离关系(10-20cm)，符合吸引子网络特征。

MS inactivation alters hippocampal distance coding

MS失活使双向距离编码细胞减少86.8%(p=0.0032)，距离重叠指数在轨道中部(60-120cm)显著下降(p<10^-4)。但UMAP流形结构仍部分保留(r=0.36 vs 随机0.104)，表明吸引子网络未被完全破坏。

Cue-dependent coding in the CR track under MS inactivation

在MS失活状态下向CP环境添加3D物体后，75%双向细胞转为视觉线索依赖编码，其线索指数(0.43±0.16)显著高于对照组(p=0.0068)。

这项研究首次阐明海马距离编码的独立神经机制：在缺乏局部视觉线索时，CA1区通过网格细胞输入的刚性距离关系形成低维流形表征，这种编码不依赖于特定细胞亚型但受MS调控。该发现为理解空间记忆障碍疾病如阿尔茨海默病的早期病理改变提供了新视角，同时为虚拟现实环境中的人工空间导航算法设计提供了生物学依据。研究还提示海马可能通过切换不同输入源(网格细胞vs局部感觉线索)来灵活适应环境变化，这一发现将推动对空间记忆神经网络可塑性的深入研究。