SS-HPT纳米载体递送Hif-1α-shRNA通过抑制乳酸化修饰缓解持续缺氧小鼠模型的肺部炎症

本研究创新性采用基于妥布霉素的超支化聚氨基糖苷（SS-HPT）纳米载体递送Hif-1α-shRNA，揭示HIF-1α介导的组蛋白乳酸化修饰通过Wnt/β-catenin通路加剧缺氧性肺损伤的分子机制，为限制性/阻塞性肺疾病（如BPD、IPF、COPD）的靶向治疗提供新策略。

　　

Highlight

持续缺氧通过糖酵解途径促进乳酸积累，诱发组蛋白乳酸化修饰（histone lactylation），进而激活Wnt/β-catenin-HIF-1α信号轴，形成缺氧-炎症恶性循环。本研究首次证实SS-HPT纳米载体靶向递送Hif-1α-shRNA可显著改善SpO₂水平并逆转肺功能障碍。

Discussion

缺氧诱导的代谢重编程与表观遗传修饰（如组蛋白乳酸化）存在密切关联。糖酵解产生的乳酸不仅作为能量底物，更通过促进组蛋白H4K5la等位点修饰，激活促炎基因转录。研究发现HIF-1α-Wnt/β-catenin通路形成正反馈环：缺氧上调HIF-1α表达→增强糖酵解→乳酸堆积→组蛋白乳酸化→激活Wnt信号→进一步放大炎症反应。这种级联反应在支气管肺发育不良（BPD）、特发性肺纤维化（IPF）等疾病中尤为显著。

Biophysical characterization of SS-HPT-F108

本研究采用的SS-HPT-F108是一种具有还原响应性的多功能超支化聚氨基糖苷，其分子中的二硫键可在高谷胱甘肽（GSH）环境中断裂，实现靶向释药。该载体表面修饰的氟化烷基链赋予其卓越的细胞膜穿透能力，其性能优于商业转染试剂。

Cell Culture of SS-HPT-F108

人正常肺上皮细胞（BEAS-2B）实验显示，SS-HPT-F108/shHif-1a复合物能高效转染并下调HIF-1α表达，验证了该纳米载体在呼吸系统疾病治疗中的应用潜力。

Conclusion

靶向干预HIF-1α介导的组蛋白乳酸化-Wnt信号轴，为持续性缺氧相关肺损伤提供了突破性治疗思路。SS-HPT纳米递药系统展现出的高效性和低毒性，为临床转化奠定重要基础。