β-烟酰胺单核苷酸通过激活NAD+/SIRT1通路改善酒精性肝损伤的机制研究

本研究针对酒精性肝病(ALD)缺乏有效治疗手段的现状，探索了β-烟酰胺单核苷酸(NMN)通过激活NAD+/SIRT1信号通路对酒精性肝损伤的保护作用。研究人员采用慢性-暴饮乙醇喂养小鼠模型，发现NMN能显著改善肝脏病理变化，降低氧化应激标志物MDA水平，恢复GSH和SOD活性，抑制炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β释放，并通过上调紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1和Occludin表达改善肠屏障功能。该研究为ALD治疗提供了新的干预靶点，发表于《Hereditas》具有重要临床意义。

　　

酒精性肝病(ALD)是全球公共卫生的重大挑战，长期酗酒会导致从脂肪肝到肝硬化的系列病变。目前临床缺乏特效药物，而戒酒作为主要干预手段依从性较差。更棘手的是，酒精代谢过程中NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的耗竭会引发氧化应激、炎症反应和肠屏障损伤，形成恶性循环。面对这一困境，温州医科大学附属温州市第三临床学院感染病科的研究团队将目光投向了β-烟酰胺单核苷酸(NMN)——一种NAD⁺前体物质，其在抗衰老等领域已展现潜力，但对酒精性肝损伤的保护机制尚不明确。

研究人员采用美国国立酒精滥用与酒精中毒研究所(NIAAA)推荐的慢性-暴饮乙醇喂养模型，通过生化检测、组织病理分析和分子生物学技术，系统评估了NMN对肝脏和回肠的保护作用。实验设置对照组、乙醇组及两个NMN干预组（300/500 mg/kg剂量），检测指标涵盖肝功能酶ALT/AST、氧化应激标志物MDA/GSH/SOD、炎症因子TNF-α/IL-6/IL-1β，以及NAD⁺代谢相关蛋白SIRT1/NAMPT/NMNAT的表达。

NMN改善乙醇诱导的肝脏病理变化

肝脏H&E染色显示，乙醇组出现明显脂肪变性和炎细胞浸润，而NMN干预组肝索排列整齐，脂肪变性和炎症显著改善。虽然血清ALT未显著降低，但肝脏组织学改善提示NMN具有实质保护作用。

NMN减轻氧化应激和炎症反应

乙醇暴露使肝脏MDA水平升高2.3倍，GSH和SOD活性降低40%。NMN干预后，高剂量组MDA下降58%，GSH和SOD恢复至接近正常水平。同时，促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的过度释放被显著抑制，其中高剂量NMN使TNF-α降低67%，效果优于低剂量组。

NMN调节NAD⁺代谢通路

Western blot结果显示，NMN逆转了乙醇导致的SIRT1、NAMPT和NMNAT蛋白表达下降，使肝脏NAD⁺水平恢复135%，NAD⁺/NADH比值提升2.1倍。值得注意的是，NMN还显著抑制了乙醇诱导的CYP2E1（细胞色素P450 2E1）过表达，该酶是酒精代谢中ROS产生的主要来源。

NMN维护肠道屏障功能

回肠组织分析发现，NMN不仅改善了乙醇引起的绒毛结构破坏，还通过上调ZO-1、Claudin-1和Occludin等紧密连接蛋白表达（mRNA和蛋白水平均提高2-3倍），修复了肠屏障完整性。ATP检测显示，NMN使回肠ATP/ADP比值恢复至对照组的80%，表明其能改善乙醇导致的能量代谢紊乱。

这项研究首次系统阐明了NMN通过"NAD⁺/SIRT1轴"多靶点保护酒精性肝损伤的机制：在肝脏层面，通过提升NAD⁺水平激活SIRT1，抑制CYP2E1介导的氧化损伤和炎症反应；在肠道层面，通过改善能量代谢和维护紧密连接结构防止肠漏。特别有价值的是，研究中采用的500 mg/kg剂量（相当于人体等效剂量约40 mg/kg）在一年长期毒性试验中显示良好安全性，这为临床转化提供了重要依据。未来研究可进一步探索NMN对不同阶段ALD（如肝纤维化）的干预效果，以及与其他保肝药物的协同作用。