T细胞抗流感病毒免疫无需Th1或Th17主调控转录因子：揭示新型免疫保护机制的灵活性

推荐：本研究通过构建T-bet/Eomes/Rorγt三敲除（TKO）小鼠模型，揭示了CD4+ T细胞在缺乏Th1/Th17主调控因子时仍能通过Th2/IL-10等替代途径介导抗流感病毒（IAV）保护，为广谱疫苗设计提供了新思路。

　　

流感疫苗的研发长期依赖针对病毒表面蛋白（如HA/NA）的中和抗体，但病毒变异导致保护效果受限。近年研究发现，T细胞通过识别保守抗原表位可介导"异型免疫"，但传统认为Th1（依赖T-bet/Eomes）或Th17（依赖Rorγt）极化是必要条件。美国中佛罗里达大学伯内特生物医学科学学院（Burnett School of Biomedical Sciences, University of Central Florida）的Kunal Dhume团队在《Mucosal Immunology》发表研究，通过构建T-bet/Eomes/Rorγt三敲除（TKO）小鼠模型，揭示了T细胞抗流感免疫的惊人灵活性。

研究采用多组学技术：1）流式细胞术分析T细胞亚群及细胞因子谱；2）RNA-seq解析转录组差异；3）Luminex检测肺部炎症因子网络；4）体内感染模型评估PR8和A/Philippines株的清除效率；5）过继转移实验验证T细胞功能。

【Rorγt调控Th17功能】体外实验显示，TKO细胞在Th17极化条件下IL-17A⁺细胞减少90%，但残留IL-17A⁺IL-4⁺双阳性群体（图3）。RNA-seq发现TKO细胞下调IL-17信号通路基因，但上调细胞外基质相关通路（图1）。

【Th1/Th17非依赖的保护机制】过继转移实验证明，Th1或Th17极化的TKO效应细胞均能保护野生型小鼠抵抗致死剂量PR8-OVA_II感染（图5），而Th2极化细胞无效，提示保护需要特定极化信号而非Rorγt本身。

【异型免疫的多元基础】TKO小鼠感染PR8后：1）产生有效抗体应答（图6E）；2）抵抗链球菌（Spn）共感染（图6C-D）；3）CD4/CD8 T细胞协同介导H1N1→H3N2异型保护（图6G-I），尽管其记忆T细胞呈现Th2偏倚（IL-13⁺升高3倍）和细胞毒性降低（颗粒酶B⁺减少6倍）（图7）。

该研究颠覆了传统Th1/Th17范式，证明T细胞可通过"转录因子冗余"机制实现抗病毒保护。其意义在于：1）为通用流感疫苗设计提供新靶点；2）阐明Th2炎症未必损害病毒清除；3）提示超级细菌感染抵抗存在Rorγt非依赖途径。研究为精准免疫干预策略开辟了新方向。