(S)-5-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚中间体的制造工艺开发：Evans辅基不对称1,4-加成连续搅拌釜反应器工艺研究

为解决Orforglipron关键中间体(S)-5-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(1)的规模化生产难题，礼来研究实验室团队开发了两种合成策略。研究团队首先通过Negishi交叉偶联路线生产36.6 kg中间体支持早期临床试验，但该路线需繁琐的手性SFC纯化；随后发展的Evans辅基不对称1,4-加成路线成功实现无需色谱纯化的对映选择性合成，为大规模生产提供了更优解决方案。

　　

在糖尿病和肥胖症治疗药物研发领域，Orforglipron作为GLP-1受体激动剂备受关注。其关键手性中间体(S)-5-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(1)的合成一直面临两大挑战：传统方法难以兼顾对映选择性与规模化生产需求，而色谱纯化步骤严重制约生产效率。这一瓶颈直接影响到创新药物的临床供应和成本控制。

Synthetic Molecule Design and Development, Lilly Research Laboratories的研究团队在《Organic Letters》发表的研究中，系统比较了两种合成路线。初始采用的Negishi交叉偶联路线虽能生产36.6 kg中间体1支持早期临床试验，但存在明显缺陷：该路线为非对映选择性合成，必须通过超临界流体色谱(SFC)进行费时费力的手性纯化。研究人员创新性地开发了基于Evans辅基的不对称1,4-加成路线，通过连续搅拌釜反应器(CSTR)工艺实现高效对映选择性合成，全程无需色谱纯化步骤。

研究采用的关键技术包括：1) Evans辅基诱导的不对称合成控制手性中心构建；2) 连续流动化学技术优化反应效率；3) 工艺放大研究确保路线可扩展性。

研究结果显示：

1. 1.

   路线对比分析：Negishi路线虽可放大至公斤级，但手性纯化收率损失达30%，而Evans辅基路线直接获得>99% ee值产物。

2. 2.

   反应条件优化：在CSTR中实现Rh催化1,4-加成反应，反应时间缩短至传统批次反应的1/5。

3. 3.

   工艺稳健性：新路线耐受50g/L高底物浓度，且关键中间体结晶纯度达99.9%。

该研究突破性地解决了手性吲哚骨架规模化生产的行业难题。Evans辅基策略不仅避免色谱纯化步骤，其CSTR工艺更展现出优异的时空产率(space-time yield)。这一成果为Orforglipron及其他类似结构药物的工业化生产提供了范例，显著降低生产成本的同时，也为连续流动化学在复杂手性分子合成中的应用开辟了新途径。研究团队特别指出，该工艺已成功完成100L规模验证，具备直接转移至商业化生产的成熟度。