综述：DDIT4通过抑制PI3K-Akt/mTOR通路参与肿瘤免疫微环境调控的综述

（编辑推荐）本综述系统阐释了DDIT4（DNA损伤诱导转录因子4）通过抑制PI3K-Akt/mTOR通路调控肿瘤免疫微环境(TIME)的双向作用：既通过诱导自噬降解MHC-I和PD-L1影响免疫监视，又通过代谢重编程调控TAMs/TANs等免疫细胞功能。文章为靶向DDIT4-mTORC1轴联合免疫检查点阻断(ICB)治疗提供了理论依据。

　　

DDIT4在肿瘤免疫调控中的枢纽作用

The location and structure of DDIT4

定位于10号染色体的DDIT4基因，其编码蛋白具有独特的α/β三明治结构，包含两个功能性热点区域¹³⁸EPCG¹⁴¹和²¹⁸KKKLYSSE²²⁵。这些保守序列的突变会完全破坏其对mTORC1的抑制作用，凸显其结构-功能的高度相关性。

Mechanism of DDIT4-mediated inhibition of mTORC1 complex

DDIT4通过PP2A介导的Akt去磷酸化激活TSC1/TSC2复合物，将Rheb-GTP转化为Rheb-GDP，从而解除mTORC1对ULK1/VPS34复合物的抑制，启动自噬过程。这种调控在营养匮乏的肿瘤微环境中呈现双刃剑效应：适度自噬维持肿瘤细胞存活，过度自噬则导致细胞死亡。

Regulation of tumor cell-intrinsic immune function

在肿瘤细胞中，DDIT4-mTORC1轴通过自噬途径显著影响免疫检查点表达：p62介导的PD-L1泛素化降解与HDAC2调控的核转位形成动态平衡，而STAT3磷酸化则反向增强PD-L1转录。这种复杂调控网络解释了不同肿瘤中自噬抑制剂与ICB疗法联用效果的异质性。

Regulation of immune functions in innate immune cells

DDIT4通过代谢重编程将TAMs极化为免疫抑制性M2表型，同时促进TANs释放促肿瘤的NETs。在树突状细胞中，DDIT4过表达会损害XBP1 mRNA剪接，导致其抗原呈递功能退化。这些发现揭示了DDIT4塑造免疫抑制微环境的多重机制。

Regulation of immune functions in adaptive immune cells

mTORC1抑制对T细胞亚群产生差异化影响：一方面通过增强胆固醇代谢维持Tregs功能，另一方面又可能缓解CD8⁺ T细胞耗竭。自噬激活既降解CTLs的溶酶体颗粒，又通过清除受损线粒体维持T细胞稳态，这种矛盾作用凸显了时空特异性调控的重要性。

Decoding regulatory dynamics through cellular crosstalk

CAFs在DDIT4诱导的ROS升高背景下分泌IL-6/TGF-β，与自噬依赖的外泌体、SASP共同构成细胞间通讯网络。特别值得注意的是，自噬体与多泡体的共享通路组件，使得DDIT4调控的自噬强度直接影响外泌体的免疫调节物质装载。

Synergistic efficacy in clinical trials

临床试验数据显示：羟氯喹(HCQ)联合IL-2治疗转移性肾癌使PFS延长至17个月，但KRAS^G12R突变胰腺癌患者对MEKi+HCQ+PD-L1抑制剂组合更敏感。这些结果印证了DDIT4-mTORC1通路干预的肿瘤类型特异性。

Discussion

尽管DDIT4在TIME中的调控存在细胞类型依赖性，但其通过PI3K-Akt/mTOR通路整合代谢、自噬与免疫检查点的多维调控网络，使其成为克服免疫治疗耐药的新靶点。未来需进一步解析不同肿瘤微环境中DDIT4功能的异质性，为精准联合治疗提供依据。