综述：长链非编码RNA HULC在人类消化系统癌症中的作用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）HULC在肝细胞癌（HCC）、胃癌（GC）、胰腺癌（PC）和结直肠癌（CRC）等消化系统肿瘤中的致癌机制。通过表观遗传调控（如ceRNA网络）、代谢重编程（Warburg效应）和上皮间质转化（EMT）等多重途径，HULC促进肿瘤进展并介导化疗耐药。其高组织特异性和液体活检可检测性使其成为极具潜力的诊断标志物和治疗靶点。

　　

1 引言

消化系统肿瘤占全球癌症负担的显著比例，其中肝细胞癌（HCC）、胃癌（GC）、胰腺癌（PC）和结直肠癌（CRC）的发病机制涉及遗传变异与环境因素的复杂交互。长链非编码RNA（lncRNA）作为长度超过200个核苷酸的非编码转录本，通过表观遗传调控、染色质重塑等机制成为癌症研究的新焦点。HULC（位于6号染色体6p24.3区）作为明星分子，在HCC中首次被发现显著高表达，后续研究揭示其在多类消化道恶性肿瘤中均存在异常激活。

2 HULC的特征

HULC-202（ENST00000503668.3）是其最明确的功能性转录本。机制上，HULC通过三重作用模式驱动肿瘤发生：

1. 1.

   基因调控：在胰腺癌中通过组蛋白修饰（H3K4me3↑/H3K27me3↓）激活YAP基因；在辐射诱导肝癌中通过碱基互补抑制CDKN1表达。

2. 2.

   ceRNA网络：作为分子海绵吸附miRNA，例如在肝癌中通过miR-372/CREB正反馈环路自我放大表达，或通过miR-675/PKM2轴促进肿瘤干细胞增殖。

3. 3.

   蛋白互作：直接磷酸化LDHA/PKM2增强糖酵解，或通过YB-1蛋白释放癌基因mRNA的翻译抑制。

3 HULC在消化系统肿瘤中的角色

3.1 肝癌

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  诊断价值：在HCV相关肝癌患者血清中灵敏度优于传统标志物，新型滚环扩增荧光传感器可精准检测。

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  核心机制：

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    代谢重编程：通过miR-9/PPARA-ACSL1轴驱动脂质代谢异常，形成胆固醇-HULC正反馈环。

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    免疫逃逸：通过Treg/PD-1轴抑制IL-10和TGF-β1，构建免疫抑制微环境。

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    HBV协同：HBx蛋白通过CREB激活HULC启动子，进而调控p18/miR-200a/ZEB1信号级联。

3.2 胃癌

临床数据显示HULC表达与肿瘤大小、Hp感染正相关。功能实验证实其通过miR-9-5p/MYH9轴促进EMT，并通过招募EZH2抑制p53转录。

3.3 胰腺癌

患者血清HULC水平与血管侵犯显著相关。动物实验显示敲低HULC可抑制移植瘤生长，机制涉及Wnt/β-catenin通路激活和外泌体介导的EMT传递。

3.4 结直肠癌

EZH2/NKD2表观沉默轴被证实是HULC促CRC的关键机制，小鼠成瘤实验显示其显著影响肿瘤增殖。

4 结论与展望

HULC的高组织特异性（正常组织低表达）、多机制协同（代谢-EMT-耐药三位一体）及液体活检适用性使其成为理想靶点。当前研究在肝癌领域最为深入，而在食管癌中关联性较弱，提示其作用可能存在器官特异性。未来需结合单细胞测序等新技术解析其异质性调控网络。

5 局限性与突破方向

肿瘤异质性和表观调控复杂性是主要挑战。解决方案包括：开发高灵敏度检测技术（如第三代纳米孔测序）、构建机器学习预测模型，以及探索HULC剪接变体的功能分选。