水与吡啶协同促进α,β-不饱和醛酮无金属α-位碘化反应研究

研究人员针对α,β-不饱和醛酮(enals/enones)传统碘化需金属碱的问题，开发了水相中吡啶催化的绿色合成策略。该研究揭示水溶剂显著提升(Z)-α-碘代产物收率，并通过Mayr亲电参数(E)解释了不同底物反应活性差异，为环境友好型卤化反应提供新思路。

　　

在有机合成领域，α-卤代α,β-不饱和羰基化合物是构建复杂分子骨架的重要中间体。传统合成方法通常需要强碱性条件或过渡金属催化剂，存在环境负担重、反应条件苛刻等问题。尤其对于热敏性化合物，高温或强碱易导致副反应。如何实现温和条件下的高效α-位卤化，一直是合成化学家面临的挑战。

Mahidol大学Phutawan Kittithanaluk团队在《Synthetic Communications》发表的研究，创新性地采用水作为反应介质，利用吡啶催化实现了α,β-不饱和醛酮的α-碘化。该工作突破性地发现：1）水不仅能替代有机溶剂，更能显著提高(Z)-构型产物收率；2）吡啶作为简单有机胺展现出超越其他二级/三级胺的催化效率；3）通过Mayr亲电参数(E)建立了底物结构与反应活性的量化关系，为反应设计提供理论依据。

关键技术包括：1）水相反应体系优化（1-7当量吡啶用量筛选）；2）底物适用性研究（涵盖液态/固态烯酮及多种烯醛）；3）反应机理探究（通过Mayr参数关联底物活性）。特别针对(E)-4-苯基丁-3-烯-2-酮、异丙叉丙酮等高活性底物与(E)-己-4-烯-3-酮、查耳酮等低活性底物进行对比实验。

【反应条件优化】

研究发现水作为溶剂时，(Z)-α-碘代产物收率提升显著。对照实验显示无水条件下收率下降50%以上，证实水分子参与稳定过渡态。吡ridine在1当量时即表现出最佳催化活性，过量反而抑制反应。

【底物适用范围】

烯醛类底物普遍获得高产率（>85%），而烯酮类收率呈现较大差异：(E)-4-苯基丁-3-烯-2-酮达72%收率，但查耳酮仅获35%。这种差异与Mayr参数预测趋势基本吻合，但(E)-己-4-烯-3-酮表现出异常低活性，揭示空间位阻对反应的影响超出电子效应。

【机理探讨】

通过Mayr亲电参数(E)建立定量构效关系，发现E值在-5至-8范围内的底物反应活性与预测值高度相关。异常值的存在提示除电子效应外，底物立体构型对水介质中反应过渡态的形成具有关键影响。

该研究的重要意义在于：1）开发出首个无金属、室温水相的α-碘化通用方案；2）阐明水分子对立体选择性的调控机制；3）为绿色合成提供新范式。特别值得注意的是，该方法对药物合成中常见的热敏性中间体制备具有突出优势。作者指出，未来可进一步探索该策略在连续流反应器中的放大应用，以及水相中其他卤素取代反应的普适性。