天然双靶点抑制剂异鼠李素-3-O-新橙皮糖苷通过调控酪氨酸酶和MC1R实现皮肤色素沉着管理的机制研究

本研究针对皮肤色素沉着紊乱这一复杂生物学过程，通过分子对接技术从389种天然化合物中筛选出异鼠李素-3-O-新橙皮糖苷，证实其可同时靶向酪氨酸酶(TYR)和黑皮质素1受体(MC1R)，抑制效率分别达44.42%和33.39%，并能通过激活LC3-II介导的自噬通路降低黑色素含量38.7%，为开发多机制天然美白剂提供了新策略。

　　

皮肤色素沉着问题长期困扰着追求健康美肌的消费者，传统美白成分如氢醌存在严重副作用，而天然来源的活性成分因其安全性备受关注。色素沉着涉及黑素细胞与角质形成细胞构成的"表皮黑素单元"，其中酪氨酸酶(TYR)是黑色素合成的限速酶，黑皮质素1受体(MC1R)则是色素调控的核心开关。虽然已有研究报道某些植物提取物可通过PI3K/AKT或MAPK通路抑制黑色素生成，但能同时靶向TYR和MC1R的双功能天然抑制剂仍属空白。

为解决这一难题，来自广东植物美容护理生物技术有限公司和广东药科大学的Rongrong Deng团队在《Scientific Reports》发表创新研究。研究人员首先建立389种天然化合物的数据库，通过分子对接筛选出与TYR和MC1R结合能力优于熊果苷的候选分子。随后采用B16黑色素瘤细胞模型，结合MTT法、多巴氧化法、ELISA和免疫荧光等技术，系统评估了候选化合物的细胞安全性、靶点抑制效果及自噬诱导能力。

分子对接

筛选发现异鼠李素-3-O-新橙皮糖苷对TYR(-8.001 kcal/mol)和MC1R(-7.342 kcal/mol)的结合能显著优于熊果苷(-7.137 kcal/mol)。

细胞验证

8μM浓度下该化合物使TYR活性降低44.42%(p<0.0001)，MC1R表达下调33.39%(p<0.0001)，同时维持细胞活力>85%(IC₅₀=52.22μM)。在HaCaT细胞中，10-40μM浓度范围反而促进细胞增殖(p<0.05)。

黑色素调控

化合物处理使黑色素含量降低38.7%(p<0.0001)，并显著上调自噬标志物LC3-II表达(2.1倍vs对照组)。

机制探讨

免疫荧光显示无论是否存在α-MSH刺激，该化合物诱导的LC3-II荧光强度均显著高于对照组和阳性对照氨甲环酸(p<0.05)，证实其通过自噬途径促进黑色素降解。

这项研究首次揭示香蒲花粉主要成分异鼠李素-3-O-新橙皮糖苷具有三重作用机制：直接抑制TYR活性、下调MC1R表达以及激活LC3-II介导的自噬通路。相较于传统单靶点抑制剂，这种多靶点协同作用模式为开发更高效安全的天然美白剂提供了新思路。特别值得注意的是，该化合物在有效浓度范围内对正常角质形成细胞表现出增殖促进作用，这种"促健康细胞生长+抑异常色素合成"的双向调节特性，使其在功能性护肤品开发中具有独特优势。未来研究可进一步探索该化合物在人体皮肤模型中的渗透性和稳定性，以及其与现有美白成分的协同效应。