"有丝分裂中BLM解旋酶复合体的严格失活：着丝粒保护的新机制及其在染色体稳定性维持中的关键作用"

本研究揭示了CDK1和PLK1通过磷酸化调控BTRR(BLM/TOP3A/RMI1/RMI2)复合体的时空活性，在早期有丝分裂中抑制其与PICH在着丝粒区域的错误组装，防止BLM介导的DNA解旋导致的着丝粒损伤。该发现阐明了着丝粒保护的新机制，为理解染色体不稳定性和癌症发生提供了重要线索。

　　

在细胞分裂过程中，染色体精确分离是维持基因组稳定的关键。然而，DNA复制和修复过程中产生的连锁结构（如双链DNA连环体）会形成缺乏核小体的超细DNA桥（UFBs），若不能正确解离将导致染色体错误分离、染色质损伤甚至癌症发生。由PICH（PLK1相互作用检查点解旋酶）和BTRR（BLM/TOP3A/RMI1/RMI2）复合体组成的UFB结合复合体专门负责解离这些结构，但它们在有丝分裂中的调控机制尚不明确。更令人困惑的是，当Polo样激酶1（PLK1）被抑制时，BTRR复合体会异常聚集在着丝粒区域，引发严重的着丝粒解体和染色体断裂。这提示细胞可能通过某种机制严格限制BTRR复合体的活性以保护着丝粒完整性，但其分子机制仍是未解之谜。

为回答这些问题，Maria Fernández-Casan?s团队在《Nature Communications》发表研究，通过活细胞成像、超高分辨率显微镜（STED）、蛋白质互作分析和体外激酶实验等技术，系统研究了BTRR复合体在有丝分裂中的调控机制。研究使用内源性标记的细胞系（如PICH-mAID-mClover3）和基因编辑细胞模型（ΔBLM HAP1、ΔRIF1 RPE1），结合小分子抑制剂处理（PLK1i、CDK1i等）来解析蛋白复合体的动态变化。

限制UFB结合复合体在分裂后期的激活

研究发现PLK1抑制会增强BLM与PICH的相互作用，但在正常有丝分裂中，CDK1通过磷酸化破坏BTRR复合体稳定性，限制其与PICH在着丝粒相关染色质（K-chromatin）的结合。这种抑制对防止着丝粒异常解旋至关重要。

功能性UFB结合复合体的组装需要稳定的BTRR复合体形成

通过AlphaFold2结构预测和突变分析，发现BLM的N端α螺旋（残基8-23）是与TOP3A相互作用的关键区域。破坏该区域会完全消除BLM在UFBs上的定位和着丝粒解旋活性，证明完整的BTRR复合体是UFB结合复合体功能的基础。

有丝分裂BTRR复合体在着丝粒处的解组装

活细胞成像显示，BLM-TOP3A相互作用在有丝分裂进入时显著减弱。CDK1和PLK1通过磷酸化BLM的N端（Ser17/Thr20等）和C端（Ser1417）残基，破坏其与TRR亚复合体的相互作用界面，从而抑制复合体在着丝粒的组装。

CDK1、MPS1和PLK1对UFB结合复合体的差异调控

虽然CDK1抑制能促进BTRR复合体在K-chromatin的聚集，但仅PLK1抑制会触发显著的着丝粒DNA解旋（通过RPA结合检测）。Ser144磷酸化突变体（S144A）在CDK1抑制后显示出更强的解旋活性，证明该位点是调控BLM活性的关键开关。质谱分析证实CDK1而非MPS1可直接磷酸化BLM的Ser144。

RIF1-PP1s是UFB结合复合体激活的辅助因子

在RIF1缺失细胞中，PLK1抑制诱导的复合体激活效率降低。PP1磷酸酶活性抑制剂（tautomycetin）也阻碍复合体组装，表明RIF1通过招募PP1s来拮抗CDK1的抑制作用。

这项研究揭示了着丝粒保护的新机制：CDK1和PLK1通过协同磷酸化BTRR复合体，在时空上精确控制其活性和定位，防止着丝粒被错误解旋。该发现不仅解决了关于BLM磷酸化激活/失活的争议，还为理解染色体不稳定性相关疾病（如Bloom综合征）提供了分子基础。研究提出的"双刃剑"模型强调，虽然BTRR复合体是基因组稳定的守护者，但其失控激活会危及着丝粒完整性，这一平衡对癌症防治具有重要启示意义。