炎症相关结直肠癌中5-IP7通过抑制肌醇5-磷酸酶(OCRL)驱动E-钙黏蛋白内吞的新机制

来自Springer Nature的研究团队揭示了炎症相关结直肠癌(CRC)中E-钙黏蛋白下调的新机制。研究发现，在DSS诱导的结肠炎中，ROS-Src信号轴激活IP6K2产生5-IP7，后者通过抑制OCRL等肌醇5-磷酸酶，促进PI(4,5)P2介导的E-钙黏蛋白内吞和β-catenin转录激活。该研究为靶向IP6K2治疗炎症相关CRC提供了新思路。

　　

在炎症相关结直肠癌(CRC)的分子舞台上，一个名为5-二磷酸肌醇五磷酸盐(5-IP₇)的小分子代谢物正扮演着关键角色。当肠道遭遇硫酸葡聚糖钠(DSS)刺激时，会激活ROS-Src信号通路，进而磷酸化并激活肌醇六磷酸激酶2(IP6K2)。这个代谢引擎随即在黏附连接(AJ)附近大量合成5-IP₇，就像给细胞发送了一个"拆解指令"。

有趣的是，5-IP₇会像"分子楔子"一样卡住OCRL等肌醇5-磷酸酶，阻碍它们分解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PI(4,5)P₂)。随着PI(4,5)P₂的积累，内吞适配蛋白纷纷前来"打卡上班"，将E-钙黏蛋白拖入内吞途径。这不仅破坏了上皮细胞连接，更释放了β-catenin这个转录开关，为肿瘤发生铺平道路。

研究人员通过基因敲除实验证实，特异性删除肠道上皮IP6K2的小鼠能有效抵抗DSS诱导的结肠炎和CRC。更令人振奋的是，一种IP6K2亚型选择性抑制剂展现出显著保护效果，为开发新型抗癌药物提供了潜在靶点。这项研究揭示了代谢重编程如何通过"劫持"磷脂酶调控网络来破坏上皮屏障功能，为理解炎症相关癌症提供了全新视角。