Fmoc-苯丙氨酸位点特异性氟化调控水凝胶结构与抗菌活性的机制研究

为解决抗生素耐药性危机，研究人员通过系统研究单氟取代Fmoc-苯丙氨酸(Fmoc-Phe)衍生物的自组装行为，发现Fmoc-4-F-Phe水凝胶在保持Fmoc-F5-Phe强效抗菌活性（抑制变形链球菌S. mutans生长、提升ROS水平）的同时，显著改善机械稳定性，为新型抗菌生物材料开发提供新策略。

　　

随着抗生素耐药性成为全球健康威胁，传统抗菌药物在对抗如变形链球菌(S. mutans)等致病菌时日益乏力。这类细菌不仅引发龋齿，其形成的生物膜更是治疗难点。当前，基于短肽自组装的水凝胶因其可物理破坏细菌膜的特性备受关注，其中五氟代Fmoc-苯丙氨酸(Fmoc-F₅-Phe)虽具强抗菌性，却存在水凝胶稳定性差、机械强度低的缺陷。如何通过分子设计平衡抗菌效能与材料稳定性，成为开发下一代抗菌材料的关键科学问题。

在这项发表于《Biomacromolecules》的研究中，Ofir Doitch团队另辟蹊径，选取三种单氟取代Fmoc-Phe衍生物（2-F、3-F、4-F位取代），系统探究氟原子位置对材料性能的影响。研究通过溶剂置换法构建水凝胶，结合扫描/透射电镜(SEM/TEM)表征纳米纤维形态，流变学分析机械性能，并采用ATP发光检测、HRSEM细菌形态观察及DCFDA活性氧(ROS)测定等评估抗菌机制。

关键发现逐层解析

1. 1.

   凝胶结构与动力学：电镜显示Fmoc-4-F-Phe形成直径98 nm的粗纤维网络，而Fmoc-2-F-Phe仅产生25 nm细纤维。流变学证实Fmoc-3-F-Phe储能模量(G′)最高（23.3 kPa），但Fmoc-4-F-Phe兼具稳定性（6小时不塌陷）与适中刚度（7.3 kPa）。

2. 2.

   颠覆性抗菌效能：在0.1 mg/mL低浓度下，Fmoc-4-F-Phe通过提升细菌ROS水平95%、破坏S. mutans链状结构，实现与Fmoc-F₅-Phe相当的杀菌效果，且其抗生物膜能力使多糖荧光信号降低80%。

3. 3.

   生物相容性优势：NIH 3T3细胞实验显示所有衍生物均无细胞毒性，Fmoc-4-F-Phe组细胞增殖率甚至显著高于对照组(p<0.01)。

机制与创新点

研究首次揭示氟原子位置通过双重机制影响功能：4-F位取代通过增强分子间π-π堆叠提升材料稳定性，同时其特定空间取向可能优化与细菌膜的相互作用。相比传统抗菌肽(AMPs)，这类单氨基酸自组装系统以最小化结构实现膜破坏与氧化应激的双重打击，为设计"即插即用"型抗菌涂层提供新思路。

该研究不仅阐明氟化位点在分子工程中的精确调控作用，更推动抗菌材料从"高活性"向"活性-稳定性协同"的设计范式转变。未来可进一步探索其在牙科复合材料或伤口敷料中的转化应用，为对抗耐药菌提供创新解决方案。