综述：亲环素D（PPIF）和线粒体通透性转换孔（MPTP）在肝脏缺血再灌注损伤中的作用机制研究

这篇综述深入探讨了亲环素D（CypD）调控线粒体通透性转换孔（mPTP）在肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）中的双重作用，揭示了其既可加剧线粒体功能障碍和细胞死亡，又能通过间歇性“闪烁”开放缓解钙超载的保护机制。文章系统梳理了mPTP在肝移植、肝切除术等临床场景中的核心地位，并探讨了靶向PPIF的基因和药物策略（如环孢素A类似物）对线粒体自噬（mitophagy）、炎症及细胞死亡的调控潜力，为临床干预提供了新视角。

　　

引言

肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）是肝移植、肝切除术等临床场景中的主要并发症，其核心机制涉及线粒体功能障碍、氧化应激和钙超载。线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放是肝细胞死亡的“关键开关”，而亲环素D（CypD）作为mPTP的核心调控因子，长期被视为损伤加剧的推手。然而最新研究发现，CypD可通过调控mPTP的间歇性开放（“闪烁”）缓解钙超载，展现双重角色。

线粒体功能障碍与MPTP

缺血时肝细胞缺氧导致ATP骤降和钙离子（Ca²⁺）超载，再灌注后氧恢复触发活性氧（ROS）爆发，促使mPTP开放。此孔道允许<1.5 kDa溶质通过，导致线粒体去极化、肿胀及凋亡因子（如细胞色素c）释放。mPTP开放的持续时间决定细胞死亡形式：短暂开放诱发凋亡，持续开放则导致坏死性死亡。

亲环素D在MPTP中的核心作用

CypD是mPTP开放的“分子扳机”，其编码基因PPIF的敲除可显著减轻HIRI，而过表达则加剧损伤。CypD通过降低mPTP开放的钙阈值发挥作用，其靶向抑制剂环孢素A（CsA）能有效保护肝细胞。最新争议指出，mPTP可能由F₁F₀-ATP合成酶的c亚基环构成，而CypD作为调控元件与之结合。

炎症与自噬的复杂网络

mPTP开放后，坏死细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）如ATP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1），激活库普弗细胞中的NLRP3炎症小体，放大炎症反应。自噬在此过程中呈现双刃剑效应：适度激活可清除损伤线粒体（线粒体自噬），但过度自噬反而加速细胞死亡。AMPK/ULK1通路是调控自噬的关键开关，而CypD通过影响mPTP间接调节自噬通量。

钙超载与mPTP闪烁现象

传统观点认为CypD促进mPTP开放导致不可逆损伤，但新证据显示其介导的短暂“闪烁”开放可缓解钙超载，维持线粒体膜电位。完全抑制CypD可能阻断这一保护机制，提示治疗需精准调控而非彻底抑制。

靶向干预策略

基因层面，肝特异性PPIF敲除可模拟缺血预适应效果；药物层面，非免疫抑制性CsA衍生物（如Alisporivir）和新型小分子抑制剂（如C31）展现出前景。线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ）和褪黑素通过减少ROS间接稳定mPTP。

结论与展望

CypD/mPTP轴是HIRI治疗的核心靶点，未来需开发选择性调节mPTP闪烁的药物，并探索与自噬调控的协同策略。器官特异性递送技术和组合疗法（如联合AMPK激活剂）可能是突破临床转化瓶颈的关键。