四价登革热病毒包膜域III展示型病毒样颗粒疫苗的免疫原性比较研究：基于四分体与双分体结构的BALB/c小鼠模型评估

【编辑推荐】本研究创新性设计四价登革热病毒（DENV）包膜域III（EDIII）疫苗候选物，通过病毒样颗粒（VLP）展示技术，对比四分体（qE）与双分体（bE）结构在BALB/c小鼠中的免疫效果。结果显示，C2-bE对全部血清型（尤其DENV-2）的中和能力显著，且Th2型免疫应答（IgG1主导）特征明确，为规避抗体依赖增强效应（ADE）的疫苗设计提供新思路。

　　

Highlight

登革热疫苗研发的核心挑战在于同时靶向四种血清型（DENV-1至4）并规避ADE风险。本研究通过病毒样颗粒（VLP）展示技术，将登革热病毒包膜域III（EDIII）——这一含血清型特异性中和表位的关键结构域——与登革热2型衣壳蛋白（C2）偶联，构建出两种创新疫苗候选物：四分体融合结构（qE）和双分体组合（bE），为多价疫苗设计提供新范式。

设计原理

研究团队从NCBI数据库获取四种血清型EDIII基因序列（登录号：KM204119.1等），通过α折叠（AlphaFold）建模验证了qE（1EDIII-2EDIII-3EDIII-4EDIII串联）和bE（1EDIII-3EDIII + 2EDIII-4EDIII分装）的结构稳定性。衣壳蛋白C2通过SpyTag/SpyCatcher（SpT/SpC）异肽键系统与EDIII共价连接，该技术如同"分子魔术贴"，确保抗原精准展示。

免疫原性发现

• 中和效能：C2-bE对所有血清型（尤其DENV-2）的中和活性显著优于qE（p<0.05），但DENV-4在所有组别中反应最弱

• 抗体谱系：IgG1占主导提示Th2型免疫极化，这对预防ADE具有潜在意义

• 结构优势：双分体设计可能更利于B细胞表位暴露，解释其中和优势

讨论

尽管两种VLP均能激发免疫应答，但bE结构展现出更均衡的血清型覆盖。值得注意的是，EDIII的独立折叠特性使其成为规避ADE的理想靶点——既能保留中和表位，又剔除非中和性表位。该研究为下一代登革热疫苗的"精准展示"技术路线奠定基础。

Conclusion

本研究证实基于VLP的EDIII展示策略具有临床转化潜力，其中双分体结构（bE）在免疫原性和中和广度上更具优势。未来需进一步优化DENV-4的抗原设计，并探索Th1/Th2应答平衡策略。