综述：TIGIT在癌症中的作用：从作用机制到有前景的免疫治疗策略

这篇综述深入探讨了免疫检查点TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain）在肿瘤免疫逃逸中的多重抑制机制，包括直接信号传导、CD155介导的抑制和与CD226的竞争性作用。文章系统评价了靶向TIGIT的单抗（mAbs）、双抗（bsAbs）、小分子抑制剂（SMIs）及CAR-T联合策略的临床转化困境与突破，特别强调与PD-1协同阻断可逆转T细胞耗竭（如通过恢复CD226信号）。尽管III期临床试验（如SKYSCRAPER-01）未达主要终点，但新型疗法（如Fc功能化抗体、表观调控）仍展现出克服肿瘤免疫抑制微环境（TME）的潜力。

　　

TIGIT的生物学特性

作为PVR样蛋白家族成员，TIGIT在活化CD4⁺/CD8⁺T细胞、调节性T细胞（Tregs）和NK细胞中高表达，其胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和ITT样结构域。与配体CD155（亲和力最高）、CD112等结合后，通过三重机制抑制免疫：1）直接传递抑制信号（如NK细胞中招募SHIP-1抑制PI3K通路）；2）诱导树突细胞（DCs）分泌IL-10；3）竞争性阻断激活受体CD226的二聚化。值得注意的是，TIGIT⁺ Tregs通过上调FOXO1核定位增强免疫抑制功能，形成肿瘤微环境（TME）的“刹车”网络。

协同阻断策略的分子基础

PD-1与TIGIT在70%以上T细胞共表达，两者通过空间级联抑制CD226：PD-1/PD-L1轴通过SHP2磷酸化抑制CD226胞内信号，而TIGIT则胞外竞争配体并破坏CD226二聚体。这种“内外夹击”机制解释了为何双抗（如PD-L1×TIGIT bsAb）比单抗联用更有效——既能桥接免疫细胞与肿瘤细胞，又能解除TME中Tregs的抑制。

超越抗体的创新疗法

1）小分子药物：如elraglusib通过抑制GSK-3β下调TIGIT转录；Gln(TrT)可同时阻断TIGIT/PVR和PD-1/PD-L1界面，在MC38模型中使IFN-γ分泌增加3倍。

2）CAR-T改造：敲除TIGIT的MSLN CAR-T细胞可避免“自相残杀”，而将TIGIT胞外段与CD28激活域融合的嵌合受体，能将抑制信号逆转为激活信号（pERK上调2.5倍）。

3）表观调控：miR-486-5p等ncRNAs可同时沉默PD-1和TIGIT基因，在肝癌模型中增强细胞毒性。

临床转化困境与曙光

III期试验SKYSCRAPER-01（NSCLC）虽未达统计学阈值（HR 0.87, p=0.22），但亚组分析显示PD-L1^high患者PFS延长40%。争议焦点在于：1）缺乏CD155表达等生物标志物；2）Fc段活性可能误伤效应T细胞。而ARC-7试验中，Fc沉默的domvanalimab联合PD-1抑制剂使ORR提升至41%，提示精准患者分层（如CD155⁺/PD-L1⁺共表达）或是破局关键。

未来方向

1）开发靶向PVR/TIGIT-CD226网络的四特异性抗体；

2）探索LNPs封装mRNA编码的TIGIT-Fc-LIGHT融合蛋白，实现长效免疫激活；

3）联合溶瘤病毒局部重塑“冷肿瘤”微环境。正如作者强调，唯有全面考量免疫调节网络的复杂性，方能释放TIGIT靶向治疗的真正潜力。