综述：心血管疾病中不断演变的肿瘤微环境驱动癌症的发生和发展

这篇综述深入探讨了心血管疾病(CVD)与癌症之间的双向关联，提出"反向心脏肿瘤学"(reverse cardio-oncology)新概念，系统阐述了CVD通过重塑肿瘤微环境(TME)促进癌症发展的分子机制，包括炎症、氧化应激、代谢紊乱和免疫失调等通路，为多病共存患者的个体化治疗提供理论依据。

　　

心血管疾病与癌症的复杂关联

随着全球老龄化加剧，心血管疾病(CVD)和癌症发病率显著上升。流行病学数据明确显示，CVD可显著增加癌症的发病率和死亡率。这两种疾病共享年龄、性别、种族、吸烟、肥胖、高血压、高血糖、高脂血症等共同危险因素，这些因素通过长期作用为两种疾病的发生发展提供了"共同土壤"。

反向心脏肿瘤学的新视角

传统心脏肿瘤学主要关注抗癌治疗的心血管毒性，而新兴的"反向心脏肿瘤学"则聚焦CVD如何促进肿瘤发生。研究发现心肌梗死(MI)患者癌症风险增加46%，心衰(HF)患者风险增加70%。这种关联的潜在机制在于CVD通过系统性病理改变重塑肿瘤微环境(TME)，为已存在的癌前病变或微转移灶创造有利生长条件。

炎症：肿瘤生长的沃土

约20%恶性肿瘤起源于慢性炎症。心肌梗死后，坏死心脏组织释放包括缺氧诱导因子1(HIF-1)、白细胞介素6(IL-6)在内的多种细胞因子，不仅参与心肌重塑，还介导肿瘤上皮间质转化(EMT)。心脏间充质基质细胞来源的小细胞外囊泡(cMSC-sEVs)携带大量IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，促进肿瘤生长。核因子κB(NF-κB)通路作为关键下游炎症介质，在CVD和癌症中都发挥核心调控作用。

氧化应激：CVD与癌症的共同驱动因素

活性氧(ROS)积累导致的氧化应激是CVD和癌症的共同病理机制。高胆固醇血症通过降低抗氧化能力增加氧化应激，损害造血干细胞(HSC)向自然杀伤T细胞(NKT)和γδT细胞的分化。心肌梗死后释放的细胞外囊泡(MI-Exo)通过调控miR-22-3p抑制铁死亡促进基因ACSL4的表达，促进肺癌和骨肉瘤生长。铁死亡诱导剂erastin和imidazole ketone estrain(IKE)可通过增加脂质过氧化标志物4-HNE水平显著抑制肿瘤生长。

代谢重编程与免疫失调

衰竭心脏表现出从脂肪酸氧化向葡萄糖和酮体利用的代谢转变，而癌细胞则表现出糖酵解增强和营养利用灵活性增加的代谢特征。高胆固醇血症特异性减少HSC向NKT和γδT细胞分化，削弱肿瘤免疫监视功能。心肌梗死后，CCR2⁺Ly6C^hi单核细胞募集通过限制抗肿瘤适应性免疫反应加速肿瘤生长，在CCR2 DTR小鼠模型中，清除这些细胞可使肿瘤生长减少56%。

血管与细胞外基质重塑

血管紧张素II(AngII)通过激活血管内皮生长因子(VEGF)表达刺激血管新生，而心衰(HF)患者中升高的半乳糖凝集素3(Gal-3)和骨膜蛋白(periostin)不仅参与心肌纤维化，还与前列腺癌、胃癌等多种肿瘤的迁移侵袭过程密切相关。值得注意的是，在骨膜蛋白敲除小鼠中，心肌压力负荷仍可通过上调纤连蛋白(fibronectin)表达促进肿瘤生长，表明细胞外基质(ECM)网络具有显著的功能冗余性。

肠道菌群失调与分泌因子

心肌梗死后，产短链脂肪酸细菌减少导致肠道菌群失衡，将这类小鼠粪便移植给正常小鼠可增加结肠癌发生率。衰竭心脏分泌的钠尿肽(ANP/BNP)、SerpinA3等因子直接促进肿瘤生长，其中SerpinA3通过调节AKT磷酸化以剂量依赖方式增强HT-29细胞增殖。这些发现揭示了心脏与肿瘤间复杂的分泌调控网络。

细胞外囊泡：心脏与肿瘤间的信使

心肌梗死后，细胞外囊泡(EVs)的数量和大小显著增加，携带骨膜蛋白、骨桥蛋白、IL-6、Gal-3等分子促进肿瘤进展。使用外泌体抑制剂GW4869可显著抑制EVs释放，使肿瘤体积和重量明显减少。这些EVs还富含miR-21和miR-22等microRNA，通过调控靶基因表达促进肿瘤恶性表型。

生物标志物与治疗展望

Gal-3和BNP联合检测可有效预测急性失代偿性心衰患者预后，这两种标志物也与癌症患者不良生存显著相关。抗炎药物canakinumab(IL-1β抗体)在HF和癌症中都显示出治疗潜力，而醛固酮受体拮抗剂螺内酯(spironolactone)则可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化部分阻断sEV分泌。未来需要整合多组学技术，建立标准化研究模型，并通过多中心临床研究验证干预效果，为CVD和癌症的共病防治提供新策略。