综述：解码STAT3：高氧性肺损伤认知与治疗的新前沿

这篇综述系统阐述了信号转导和转录激活因子3（STAT3）在高氧性肺损伤（HLI）中的双刃剑作用，揭示了其通过调控炎症（IL-6/JAK/STAT3）、氧化应激（ROS/NOX1）和凋亡等核心机制参与肺泡上皮细胞（AECs）与血管内皮细胞（PECs）损伤或保护的过程，为开发多靶点治疗策略提供了理论依据。

　　

STAT3结构、功能与信号通路

STAT3蛋白由770个氨基酸组成，包含卷曲螺旋域（CCD）、DNA结合域（DBD）和SH2域等关键结构。其激活依赖酪氨酸磷酸化，形成二聚体后入核调控靶基因。除磷酸化外，乙酰化、甲基化和SUMO化等翻译后修饰动态调节STAT3活性。JAK、MAPK、S1P和IL-6等分子通过不同途径激活STAT3，而miR-16/17/214等非编码RNA可靶向抑制STAT3表达，形成复杂调控网络。

STAT3激活促进高氧性肺损伤

在高浓度氧（FiO₂ ≥ 50%）暴露下，STAT3通过三条核心通路加剧损伤：

1. 1.

   ROS/JAK/STAT3轴：高氧通过抑制线粒体电子传递链和激活NADPH氧化酶（NOX1）产生活性氧（ROS），进而激活JAK2/STAT3通路，导致肺泡细胞死亡。

2. 2.

   IL-6/JAK/STAT3炎症循环：巨噬细胞分泌的IL-6通过经典/反式信号激活STAT3，上调TNF-α等促炎因子，促进肺泡简化（BPD模型）和纤维化。

3. 3.

   miRNA-STAT3反馈环：高氧下调miR-214和miR-21，解除对STAT3的抑制，而lncRNA H19通过竞争性结合miR-17进一步放大STAT3信号。

STAT3激活对高氧性肺损伤的保护作用

STAT3的保护效应具有细胞特异性：

• •

  上皮细胞：IL-6通过经典信号激活STAT3，上调表面活性蛋白B（SP-B）和抗凋亡蛋白Bcl-2，维持肺泡稳定性。IL-22/STAT3轴则通过减少中性粒细胞浸润缓解损伤。

• •

  内皮细胞：血红素加氧酶-1（HO-1）与STAT3形成正反馈环路，抑制caspase-3并促进血管修复。间充质干细胞（hUC-MSCs）通过JAK/STAT3降低内皮通透性，改善氧诱导的肺动脉重塑。

STAT3双重调控的启示

其双向作用可能源于：氧浓度/暴露时间差异（短期保护vs长期损伤）、发育阶段（新生儿vs成人）、细胞类型（上皮细胞促凋亡vs内皮细胞抗炎）以及上游信号（促炎性MAPK vs抗炎性IL-22）。

治疗挑战与展望

现有STAT3抑制剂（如S3I-201、WP1066）面临选择性差、生物利用度低等问题。未来可探索吸入给药、纳米载体或PROTAC技术，结合miRNA疗法实现精准干预。临床转化需解决两大瓶颈：开发预测性生物标志物（如IL-6R/gp130比值）和建立人源化模型（类器官或器官芯片）验证靶点。

（注：全文严格依据原文缩略语和符号规范，如O₂•^?、H₂O₂等，未新增未引用结论。）