绿色催化合成3,4-二氢嘧啶酮衍生物：抗糖尿病活性评价、分子动力学模拟与毒性预测研究

本文推荐一种以氯氧化锆为催化剂的水相合成3,4-二氢嘧啶酮衍生物（DHPMs）的绿色方法。通过FT-IR、HR-MS、1H/13C NMR表征结构，结合HOMO-LUMO分析评估稳定性。化合物4g/4i/4e在α-淀粉酶（α-amylase）和α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制实验中显示显著抗糖尿病活性，4j/4a则表现出优异抗氧化性（DPPH/NO清除）。分子对接显示4j对1OSE（-7.198 kcal/mol）、5ZCB（-6.242 kcal/mol）和3KIJ（-6.502 kcal/mol）靶蛋白具有高亲和力。毒性预测表明该系列化合物安全性良好，为糖尿病治疗提供新候选分子。

　　

Highlight

本研究采用氯氧化锆（zirconyl oxychloride）催化吡唑醛、(硫代)尿素与乙酰丙酮的一锅法反应，建立了水相合成3,4-二氢嘧啶酮衍生物（4a-j）的绿色路径。通过FT-IR、高分辨质谱（HR-MS）、核磁共振（¹H/¹³C NMR）确证结构，并利用前沿分子轨道（HOMO-LUMO）分析评估电子稳定性。

抗糖尿病与抗氧化活性

化合物4g、4i和4e在α-淀粉酶（1OSE）和α-葡萄糖苷酶（5ZCB）抑制实验中表现突出，半数抑制浓度（IC₅₀）显著优于阳性对照。而4j和4a在清除DPPH自由基和一氧化氮（NO）实验中展现类抗氧化剂活性，效果堪比标准品BHT。

分子对接与动力学

分子对接显示：4j与α-淀粉酶（-7.198 kcal/mol）、4j与α-葡萄糖苷酶（-6.242 kcal/mol）、4e与人PDI-过氧化物酶（3KIJ，-6.502 kcal/mol）的结合能优异。100 ns分子动力学模拟证实复合物构象稳定，关键氨基酸残基（如His299、Asp197）形成持久氢键网络。

毒性预测

计算机毒性评估（ADMET）表明：所有衍生物均符合Lipinski五规则，肝毒性风险低。致突变性（AMES test）和临床毒性预测提示其安全性，为后续体内实验奠定基础。

Conclusion

该研究成功开发了高效、低环境负荷的DHPMs绿色合成策略，其抗糖尿病和抗氧化双重活性源于对关键酶（α-amylase/α-glucosidase）的特异性抑制及自由基清除能力。分子模拟揭示了靶点结合模式，而毒性预测支持其临床转化潜力，为糖尿病治疗提供了新型候选分子库。