综述：结核分枝杆菌及其他分枝杆菌感染中的细胞死亡通路

《Infection and Immunity》：Cell death pathways in response to Mycobacterium tuberculosis and other mycobacterial infections

这篇综述系统阐述了结核分枝杆菌（Mtb）等病原体通过调控宿主细胞死亡通路（如自噬、凋亡、焦亡、坏死及铁死亡）逃逸免疫清除的机制，重点揭示了毒力菌株抑制保护性凋亡/焦亡、促进促炎性坏死/铁死亡的分子策略（如ESAT-6、PtpA、PDIM等效应蛋白），为开发靶向细胞死亡通路的宿主导向疗法（HDT）和减毒疫苗提供了理论依据。

　　

摘要

细胞死亡机制在分枝杆菌致病过程中扮演核心角色。毒力菌株通过抑制自噬（autophagy）、凋亡（apoptosis）和焦亡（pyroptosis），同时诱发坏死（necrosis）和铁死亡（ferroptosis），实现胞内增殖和宿主间传播。减毒疫苗株则通过促进巨噬细胞凋亡激活先天免疫和获得性免疫应答。最新研究表明，铁死亡与脂质过氧化（LPO）相关的坏死过程密切相关，而焦亡更类似凋亡——Mtb通过膜修复蛋白抑制炎症小体（inflammasome）激活。

引言

分枝杆菌是引起人和动物慢性炎症的胞内病原体，其中结核病（TB）是全球公共卫生威胁。2023年结核病导致820万新发病例和125万死亡。除Mtb外，牛分枝杆菌（Mbo）、鸟分枝杆菌（M. avium）等也是重要病原体。本综述聚焦巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞中细胞死亡通路的调控机制及其对毒力的影响。

细胞死亡与分枝杆菌感染

巨噬细胞是抗结核的关键效应细胞。Mtb通过TLR4等模式识别受体激活NF-κB信号通路，分泌TNF-α等促炎因子，同时分泌效应蛋白（如PknG、SapM）抑制吞噬体-溶酶体融合和活性氧（ROS）产生。

Mtb在体外抑制自噬，但自噬蛋白在体内控制中性粒细胞浸润

毒力Mtb通过PE_PGRS20、LprE等蛋白抑制自噬，激活PI3K-AKT-mTOR通路使ULK1失活。尽管体外研究显示Mtb能逃逸自噬体，但小鼠实验表明ATG5缺失会引发中性粒细胞过度浸润，加重肺部病变。高剂量感染时，自噬缺陷导致髓系来源抑制细胞（MDSC）积累，损害T细胞应答。

Mtb抑制巨噬细胞凋亡，减毒株则促进凋亡

凋亡通过Fas-FADD-caspase-8级联或线粒体外膜通透化（MOMP）激活caspase-3/7。毒力Mtb（如H37Rv）通过SodA、NuoG等蛋白抑制凋亡，而减毒株H37Ra促进凋亡。矛盾的是，部分研究发现Mtb毒力株MT103比BCG更易诱导凋亡，可能通过次级感染巨噬细胞和上皮细胞促进传播。

Mtb诱发非程序性坏死

虽然早期研究认为坏死性凋亡（necroptosis）依赖RIPK1/RIPK3-MLKL通路，但后续实验证实Mtb主要引发非程序性坏死。毒力效应蛋白CpnT和ESAT-6通过膜穿孔导致胞内容物释放，促进胞外复制。

Mtb通过氧化应激和花生四烯酸脂氧合激活铁死亡

铁死亡以铁依赖性LPO为特征。Mtb效应蛋白PtpA通过抑制GPX4转录触发铁死亡，而Fenton反应产生羟自由基（˙HO）加剧线粒体损伤。花生四烯酸（AA）代谢产物前列腺素E₂（PGE₂）和脂氧素A₄（LXA₄）分别发挥抗炎和促炎作用。

Mtb抑制巨噬细胞焦亡

焦亡依赖炎症小体（NLRP3/NLRC4）激活caspase-1，切割GSDMD形成膜孔。Mtb通过PtpB去磷酸化PI4P/PI(4,5)P₂抑制GSDMD-NT膜定位，而减毒株H37Ra则促进焦亡以激活适应性免疫。

其他分枝杆菌的毒力因子

比较基因组显示Mtb与牛分枝杆菌毒力因子同源性>93%，但与鸟分枝杆菌（72%-95%）和耻垢分枝杆菌（75%）差异较大。例如，MAV_2054通过ROS诱导线粒体凋亡，而Map的35-kDa膜蛋白MAP_2121c促进上皮细胞侵袭。

治疗前景

靶向细胞死亡的宿主导向疗法包括：

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  促凋亡/焦亡：Navitoclax（BCL-2抑制剂）、NLRP3激动剂

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  抗坏死/铁死亡：Ferrostatin-1（铁死亡抑制剂）、二甲双胍

  减毒疫苗株VPM1002（缺失nuoG）通过增强CD4⁺/CD8⁺ T细胞应答展现临床潜力。

结论

毒力分枝杆菌抑制凋亡/焦亡、促进坏死/铁死亡的策略，与减毒株促保护性细胞死亡的特性形成鲜明对比。这一领域的研究为开发新型抗结核药物和疫苗提供了分子靶点。