古塞奇尤单抗在中国中重度斑块状银屑病患者中的疗效与安全性：一项随机双盲安慰剂对照试验

本刊推荐：这项随机双盲安慰剂对照研究证实，古塞奇尤单抗（guselkumab）在中国中重度斑块状银屑病患者中表现出卓越疗效。治疗16周时，古塞奇尤单抗组在PASI 90（银屑病面积与严重程度指数改善90%）和IGA 0/1（研究者总体评估清除/基本清除）应答率上显著优于安慰剂组（82.4% vs 2.0%；88.8% vs 7.1%），且疗效持续至48周。安全性特征与全球数据一致，未发现新的安全信号，为中国银屑病患者提供了新的治疗选择。

　　

引言

银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，其患病率存在地域差异。在中国，银屑病患病率已从1984年的0.16%上升至2008年的0.47%。2021年年龄标准化患病率估计为47.4/10万人，且女性患病率低于男性。预计未来几十年中国银屑病的发病率和患病率将继续上升。斑块状银屑病是最常见亚型，占80-90%病例。虽然斑块状银屑病不直接危及生命，但皮损可导致疼痛、瘙痒和出血，对患者健康相关生活质量产生显著负面影响。超过三分之一的中国银屑病患者根据银屑病面积与严重程度指数（PASI）评估为重度疾病。

虽然局部治疗通常是轻度银屑病的一线治疗，但传统系统疗法（包括甲氨蝶呤、阿维A和环孢素）对中重度银屑病患者有效。然而这些药物的长期使用可能伴随显著毒性。过去几十年间，生物制剂的开发使中重度银屑病治疗方案取得重大进展。目前治疗指南推荐四类生物制剂：肿瘤坏死因子-α抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗和依那西普）；白细胞介素（IL）-12/23拮抗剂（乌司奴单抗）；IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗）；以及IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗、替拉珠单抗和瑞莎珠单抗）。

古塞奇尤单抗是一种针对IL-23 p19亚基的人源单克隆抗体，2018年被列入国家药品监督管理局临床急需新药名单，2019年基于全球研究结果在中国获得斑块状银屑病治疗有条件批准。然而批准时尚未获得在中国中重度斑块状银屑病患者中进行的随机对照试验数据。来自中国银屑病患者的随机对照试验的长期疗效和安全性数据有限。因此一项批准后承诺的4期研究对于进一步评估和验证古塞奇尤单抗在中国人群中的治疗效果至关重要。

方法

研究设计与患者

这是一项在中国26家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行组4期研究（NCT04914429）。入选标准为：筛查前确诊中重度斑块状银屑病至少6个月的成人（≥18岁），且适合接受银屑病系统治疗或光疗。关键入选标准包括：PASI评分≥12、研究者总体评估（IGA）评分≥3、筛查和基线时受累体表面积≥10%，以及筛查实验室检查结果在方案规定范围内。排除标准包括：非斑块型银屑病（如红皮病型、点滴状或脓疱型）；筛查前5年内有恶性肿瘤史；有慢性或复发性感染病史或现患感染。完整入选和排除标准见补充材料。

患者按2:1比例采用置换区组随机化方法分配至古塞奇尤单抗组或安慰剂-古塞奇乌单抗组。通过交互式网络应答系统实施中心随机化。如图1A所示，古塞奇尤单抗组患者在周0和周4皮下注射古塞奇尤单抗100 mg，之后每8周给药一次直至周44。在周16，最初随机分配至古塞奇尤单抗组的患者接受安慰剂以维持盲态且不暴露其先前治疗。安慰剂-古塞奇尤单抗组患者在周0、周4和周12接受安慰剂，然后在周16和周20交叉接受古塞奇尤单抗100 mg，之后每8周给药一次直至周44。患者、研究者和临床研究团队对分组分配保持盲态直至最终数据库锁定。

本研究遵循《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践》原则开展。方案及其所有修订版在实施前均获得独立伦理委员会/机构审查委员会批准。所有患者均提供知情同意。

终点与评估

共同主要疗效终点为周16时达到PASI 90的患者比例和周16时达到IGA 0/1（清除/基本清除）的患者比例，因为银屑病的治疗目标之一是达到皮肤症状清除/基本清除。

关键次要终点包括：周16时及随时间达到PASI 100和PASI 75的患者比例；随时间达到PASI 90的患者比例；古塞奇尤单抗组中周16时PASI 90应答者在周48时维持PASI 90应答的比例；周16时及随时间达到IGA 0和IGA≤2的患者比例；随时间达到IGA 0/1的患者比例；古塞奇尤单抗组中周16时达到IGA 0/1评分者在周48时维持IGA 0/1评分的比例；基线时患有甲银屑病的患者周16时及随时间指甲银屑病面积与严重程度指数（NAPSI）评分较基线的改善百分比；基线时患有头皮银屑病且头皮特异性研究者总体评估（ss-IGA）评分≥2的患者周16时及随时间达到ss-IGA 0/1的比例；周16时及随时间皮肤病生活质量指数（DLQI）评分较基线的变化；基线DLQI评分>1的患者周16时及随时间达到DLQI 0/1的比例；以及周16时及随时间DLQI评分降低≥5分的患者比例。从筛查至末次研究治疗后12周监测安全性。不良事件（AE）严重程度采用不良事件常用术语标准5.0版进行分级。采用经验证的方法评估古塞奇尤单抗治疗患者的血清古塞奇尤单抗浓度和古塞奇尤单抗抗体发生率。

统计分析

为比较古塞奇尤单抗与安慰剂的疗效，总共约300例按2:1比例随机分配接受古塞奇尤单抗或安慰剂的患者，在双侧显著性水平0.05下，假设周16时PASI 90和IGA 0/1的应答率在安慰剂组分别为5%和10%，在古塞奇尤单抗组分别为69%和84%，则对两个共同主要终点检测显著差异的把握度超过99%。300的样本量将以>95%的概率检测到发生率≥1%的至少一个潜在重要AE。

全分析集（FAS）包括所有随机患者（按治疗分配），用于疗效分析。安全性分析根据研究期间实际接受的干预在安全性分析集中进行，该集包括至少接受一剂研究治疗的患者。药代动力学分析集包括接受至少一剂完整古塞奇尤单抗剂量且至少有一个有效给药后血样用于药代动力学分析的古塞奇尤单抗治疗患者。免疫原性分析集包括有适当样本用于检测抗药物抗体的古塞奇尤单抗治疗患者。使用Pearson卡方检验在双侧α水平0.05下检验共同主要终点。如果其中一个比较在双侧α水平0.05下不显著，则认为共同主要终点不显著。使用描述性统计分析次要终点。通过200个多重插补数据集中有应答受试者的平均比例呈现二分类终点结果。

所有统计分析均使用SAS 9.4版进行。

结果

患者

在2021年8月25日至2022年7月21日期间筛查 eligibility 的419例患者中，327例患者入选并随机化（FAS），所有患者均至少接受一剂研究药物（217例古塞奇尤单抗和110例安慰剂；安全性分析集）。在周16，周0时随机分配至安慰剂组的110例患者中有103例（93.6%）交叉接受古塞奇尤单抗。大多数患者完成了56周研究，包括古塞奇尤单抗组210例患者和安慰剂-古塞奇尤单抗组101例患者。数据截止日期为2023年9月26日。基线时人口统计学和疾病特征在各组间总体可比，且代表中重度银屑病人群。

临床应答

古塞奇尤单抗在共同主要终点上优于安慰剂。与安慰剂组相比，古塞奇尤单抗组周16时达到PASI 90（82.4% vs 2.0%；P <0.001）和IGA 0/1（88.8% vs 7.1%；P <0.001）应答的患者比例显著更高。如图2所示，治疗组间的应答曲线早在周4即出现分离，且差异持续增大至周16。在按基线和疾病特征（包括性别和既往银屑病用药史）进行的预设亚组分析中观察到一致结果。

与安慰剂组相比，古塞奇尤单抗组从周4开始达到PASI 75和IGA≤2应答的患者比例更高。周16时观察到的应答率分别为PASI 75：93.0% vs 5.5%和IGA≤2：96.2% vs 30.2%。

在古塞奇尤单抗组中，应答在整个研究治疗期间维持，周48时PASI 90、PASI 75、IGA 0/1和IGA≤2的率分别为79.2%、89.8%、82.4%和89.8%。在周16时PASI 90应答的165例患者中，89.0%在持续古塞奇尤单抗治疗下周48时维持PASI 90应答。在周16时IGA评分为0/1的179例患者中，89.4%在周48时维持IGA评分为0/1。

对于安慰剂-古塞奇尤单抗组患者，PASI和IGA应答率从周16开始增加，并在周48时与古塞奇尤单抗组相当（PASI 90：80.2%；PASI 75：91.1%；IGA 0/1：86.3%；IGA≤2：95.0%）。

特殊部位银屑病

在基线时患有甲银屑病（NAPSI评分>0）的236例患者中，周16时古塞奇尤单抗组患者的NAPSI评分中位改善百分比高于安慰剂组（25.0% vs 0.0%）。从周16至周48，古塞奇尤单抗组和安慰剂-古塞奇尤单抗组的甲银屑病持续改善，周48时NAPSI评分中位改善百分比分别为100%和80%。

在基线时ss-IGA评分≥2的304例患者中，周16时古塞奇尤单抗组达到ss-IGA 0/1且改善≥2级的患者比例高于安慰剂组（82.9% vs 7.1%）。从周16至周48，古塞奇尤单抗组达到ss-IGA 0/1且改善≥2级的患者比例维持（周48时为84.8%），安慰剂-古塞奇尤单抗组改善（周48时为87.6%）。

健康相关生活质量测量

与安慰剂组相比，古塞奇尤单抗组周16时DLQI评分降低更显著（较基线平均变化[SD]：–11.3 [7.8] vs –3.0 [6.4]），≥5分降低的患者比例更高（83.8% vs 37.0%），基线DLQI评分>1的患者中达到DLQI 0/1的比例更高（46.9% vs 4.8%）。

从周16至周48，古塞奇尤单抗组DLQI评分改善维持（较基线平均变化[SD]：周48时为–13.2 [8.1]；≥5分降低的患者比例：周48时为84.8%），安慰剂-古塞奇尤单抗组周48时达到相当改善水平（较基线平均变化[SD]：–12.1 [7.3]，≥5分降低的患者比例：85.4%）。在基线DLQI评分>1的患者中，周48时达到DLQI 0/1的患者比例在古塞奇尤单抗组为73.3%，在安慰剂-古塞奇尤单抗组为59.5%。

安全性

在安慰剂对照期间（至周16），至少发生一次治疗期不良事件（TEAE）的患者比例在治疗组间相当（古塞奇尤单抗组41.9% vs 安慰剂组39.1%），且大多数TEAE为轻度。古塞奇尤单抗组（vs 安慰剂组）最常报告的TEAE为高脂血症（5.5% vs 2.7%）、上呼吸道感染（5.1% vs 1.8%）和荨麻疹（3.2% vs 0%）。

在治疗最初16周内，安慰剂组2例患者（肝酶升高和转移性直肠癌）和古塞奇尤单抗组3例患者（带状疱疹、精神分裂症和荨麻疹）因AE中止治疗。经历至少一次严重AE（SAE）的患者比例较低（古塞奇尤单抗组0.9% vs 安慰剂组5.5%）。所有SAE，包括古塞奇尤单抗组的软组织损伤和精神分裂症，以及安慰剂组的股骨骨折、骨折、手部骨折、肝硬化和转移性直肠癌，均为单独事件。经历精神分裂症SAE的患者有精神病史。研究者认为所有SAE均与研究治疗无关。未报告严重感染、主要不良心血管事件（MACE）或静脉血栓栓塞发生；报告1例死亡（安慰剂组肝硬化）和1例恶性肿瘤（安慰剂组转移性直肠癌）。

至周56，在古塞奇尤单抗治疗患者中，古塞奇尤单抗组和安慰剂-古塞奇尤单抗组接受古塞奇尤单抗剂量的中位数分别为7.0和5.0。大多数（82.8%）古塞奇尤单抗治疗患者至周56经历至少一次TEAE，且大多数被认为轻度。报告的最常见AE为新型冠状病毒肺炎（35.0%）、上呼吸道感染（11.6%）和高脂血症（11.6%）。

从周16至周56，无患者因AE中止古塞奇尤单抗。经历至少一次SAE的患者比例较低（古塞奇尤单抗组2.3%，安慰剂-古塞奇尤单抗组5.8%）。有1例死亡（安慰剂-古塞奇尤单抗组肺栓塞）和3例MACE（安慰剂-古塞奇尤单抗组肺栓塞和脑梗死，古塞奇尤单抗组脑缺血）；这些事件因相关病史而混淆，并被评估为与研究治疗无关。报告2例严重感染（安慰剂-古塞奇尤单抗组1例阑尾炎，古塞奇尤单抗组1例外阴炎）；均评估为与研究治疗无关。

研究期间未报告活动性结核病、银屑病AE或过敏反应或血清病AE。实验室结果显示古塞奇尤单抗对临床血液学和化学参数无有意义影响；无一实验室检查异常被报告为严重TEAE。

药代动力学

在古塞奇尤单抗组中，周16时平均（SD）血清古塞奇尤单抗浓度为2.97（1.37）μg/mL。周20时达到稳态，平均（SD）稳态谷血清古塞奇尤单抗浓度为0.99（0.54）μg/mL。谷血清古塞奇尤单抗浓度在周44前维持稳态，无古塞奇尤单抗随时间蓄积证据。

在安慰剂-古塞奇尤单抗组中，周20（2.44 [1.14]）和周36（0.98 [0.62]）时的平均（SD）血清古塞奇尤单抗浓度总体分别与古塞奇尤单抗组周4（2.39 [1.06]）和周20（0.99 [0.54]）时观察到的浓度相似。

免疫原性

在317例古塞奇尤单抗治疗患者中，79例（24.9%）至周56出现抗古塞奇尤单抗抗体，其中约一半（49.4% [39/79]）具有1:11.25的低峰值滴度。在78例可评估中和抗体的患者中，12例（15.4%）检测到中和抗体。

在古塞奇尤单抗组中，周48时IGA 0/1（86.5% vs 82.1%）和PASI 90（86.5% vs 77.8%）应答率在抗古塞奇尤单抗抗体阳性和阴性患者间相似。

注射部位反应（ISR）的发生率在抗古塞奇尤单抗抗体阳性和阴性的古塞奇尤单抗治疗患者中分别为15.2%（12/79）和0.4%（1/238）。值得注意的是，12例抗古塞奇尤单抗抗体阳性患者中有4例仅在首次检测到抗古塞奇尤单抗抗体之前经历ISR。所有ISR严重程度为轻度或中度。

讨论

这项随机、双盲、安慰剂对照研究证实古塞奇尤单抗对中国中重度斑块状银屑病患者有效。古塞奇尤单抗在周16时达到PASI 90和IGA 0/1应答方面优于安慰剂，且治疗获益在按基线和疾病特征定义的亚组中一致。此外，古塞奇尤单抗治疗期间临床应答持续维持。古塞奇尤单抗还改善了指甲和头皮银屑病以及患者生活质量。在安慰剂对照期间，AE发生率在组间相当。古塞奇尤单抗治疗的安全性结果与其已批准适应证中的已知安全性特征一致，未检测到任何新的安全信号。

虽然遗传和环境因素在银屑病发病机制中起重要作用且银屑病患病率存在地区差异，但中国和全球人群共享一些遗传和环境因素。古塞奇尤单抗在中国人群中的疗效与全球人群总体相当。本研究和既往3期试验中，古塞奇尤单抗与安慰剂相比在周16时均实现优异的PASI 100、PASI 90、PASI 75、IGA 0和IGA 0/1应答。古塞奇尤单抗的应答起效迅速（早在周4），与既往3期研究相似，其中周4时即观察到治疗应答的显著差异。此外古塞奇尤单抗治疗的临床获益持久，约90%的周16时PASI 90或IGA 0/1应答者在周48时维持应答，与既往3期试验中维持至周48的应答率相似。此外安慰剂-古塞奇尤单抗组患者的银屑病改善在周48时与古塞奇尤单抗组应答相当。

古塞奇尤单抗还导致被认为难治的区域性银屑病出现有意义的改善。头皮和指甲银屑病常见于银屑病患者，并可显著影响患者生活质量。本研究中和基线相比NAPSI评分的改善百分比以及达到ss-IGA 0/1且改善≥2级的患者比例表明，持续古塞奇尤单抗治疗可导致头皮和指甲银屑病清除。

与既往研究一致，关注的安全性事件（包括恶性肿瘤、结核病、感染和MACE）发生率在本研究中较低。安慰剂组报告1例恶性肿瘤（患者接受两剂研究治疗后发生）；该事件评估为与研究治疗无关且结局未知。古塞奇尤单抗治疗1年期间，有3例MACE（患者有易感病史）和2例严重感染；然而研究者评估这些事件均与研究治疗无关。

中国患者队列中的稳态血清古塞奇尤单抗浓度与全球研究人群测量的浓度总体相当。与既往观察一致，本研究显示无论是否存在抗古塞奇尤单抗抗体，患者应答率相似。中国抗古塞奇尤单抗抗体阳性患者的ISR发生率高于无古塞奇尤单抗抗体者。然而由于经历ISR且抗古塞奇尤单抗抗体阳性的患者数量有限，应谨慎解释这些结果。

本研究旨在评估对照期间古塞奇尤单抗与安慰剂的疗效，并证明古塞奇尤单抗在中国患者中的长期疗效。此外研究有足够概率（>95%）检测发生率≥1%的AE。然而由于研究设计，本研究存在一些局限性应予以承认。首先古塞奇尤单抗组与安慰剂组的比较仅限于16周。此外总治疗时间和数据收集限于56周。因此本研究无法提供古塞奇尤单抗治疗56周后长期疗效和安全性的支持数据。此外古塞奇尤单抗应答的维持 after treatment withdrawal 已在全球人群中进行评估，且古塞奇尤单抗的治疗 withdrawal 效应在中国银屑病患者中尚未表征；然而治疗 withdrawal 后复发是该患者群体的关键问题。

结论

与安慰剂相比，古塞奇尤单抗治疗显著改善了中国中重度斑块状银屑病患者的IGA和PASI测量指标。古塞奇尤单抗还改善了患者报告结局以及指甲和头皮银屑病的测量指标。此外古塞奇尤单抗的疗效在长达56周的治疗期间持续维持。古塞奇尤单抗在中国患者中的安全性特征与全球人群中的已知安全性特征一致。综上所述，这些发现支持古塞奇尤单抗成为中国中重度斑块状银屑病患者的有吸引力的治疗选择。需要长期研究评估古塞奇尤单抗56周后的疗效和安全性。

数据共享声明

虽然这些数据目前未公开共享，但可向通讯作者发送共享请求，并将逐案评估。

致谢

作者感谢参与研究的患者及其家人，以及支持数据收集和患者护理的研究者和中心工作人员。我们 also grateful to 强生公司研究团队成员；袁朝辉和吕澍提供统计学方法学支持；杨丽娜、Mauricio Rosas Ballina和李赫伟提供药物警戒支持；以及Fabio Nunes和陈清泉提供研究设计和数据解释支持。医学写作支持由Parexel的Shao-Hua Chin和Molly Yu提供，由强生公司资助。

利益冲突

本研究由Janssen Research & Development, LLC支持。王林、王茹、张婷、赵文玲、黄宇虹、陈敏、董志强和吕澍为Janssen Research & Development现职员工。所有其他作者声明本研究无竞争利益。