LDL-C/HDL-C比值与中国高血压患者首发卒中风险的前瞻性队列研究：揭示脂质平衡与脑血管事件的线性关联

本研究发现LDL-C/HDL-C比值每增加1单位，高血压患者首发卒中风险增加43%（HR=1.43），且存在显著剂量反应关系（P<0.001）。该研究通过限制性立方样条（RCS）验证线性关联，并发现饮酒人群风险协同增强（Pinteraction=0.024），为卒中一级预防提供新型生物标志物策略。

　　

背景

卒中作为全球致残和死亡的首要原因，其疾病负担持续增长。1990至2019年间，全球卒中患病率、发病率和死亡率分别显著上升85%、70%和43%。中国卒中发病率与患病率呈持续上升趋势，每年新增240万卒中病例并导致110万人死亡，已成为重大公共卫生挑战。高血压不仅是卒中最重要的危险因素之一，更是缺血性卒中和出血性卒中的主要风险驱动因子。鉴于传统风险因素未能完全解释卒中风险，在高血压患者中识别可干预的新型风险标志物对优化卒中预防策略、减轻疾病负担至关重要。

近年证据表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的比值可作为动脉粥样硬化性心血管疾病风险的新型指标。该比值不仅反映脂蛋白稳态状态，更与心血管事件风险显著相关。具体而言，LDL-C升高是缺血性卒中的明确风险因子，并进一步增加后续主要心血管事件风险；而低HDL-C水平独立影响脑血管疾病预后，研究证实HDL-C与缺血性卒中风险或严重程度呈负相关。然而，关于LDL-C/HDL-C比值与高血压人群卒中风险关联的现有证据仍有限，且卒中病因涉及多机制参与。本研究旨在探讨中国高血压患者中LDL-C/HDL-C比值与首发卒中的关联，为卒中预防策略和临床综合管理提供证据支持。

方法

本研究数据来源于中国高血压注册研究（注册号：ChiCTR1800017274），这是一项在江西省婺源县开展的现实世界、多中心、观察性研究。纳入标准为：年龄≥18岁且患有高血压（静息坐位血压≥140/90 mmHg或服用降压药物）。研究最终纳入12,893名基线无卒中史、未使用降脂药物且关键数据完整的高血压患者。所有参与者签署知情同意书，研究通过安徽医科大学医学生物学研究所伦理委员会（NO. CH1059）和南昌大学第二附属医院伦理委员会（NO. 2018019）审批。

研究人员通过标准化操作流程收集基线数据，包括人口学特征（年龄、性别、吸烟史、饮酒史）、病史和用药情况。人体测量指标涵盖身高、体重和腰围，体重指数（BMI）计算公式为体重（kg）/身高（m）²。血压测量采用欧姆龙电子血压计，休息5分钟后连续测量三次右臂血压取平均值。饮酒状态分为从不、既往或当前饮酒，并根据饮酒量进一步分层（无、≤2杯/周、≥2杯/周）。吸烟状态定义为从不（一生吸烟<100支）、既往（吸烟≥100支但基线未吸烟）或当前吸烟（过去30天内吸烟）。

所有受试者采集空腹8-12小时血样，血清样本保存于-80°C并使用全自动临床分析仪检测空腹血糖（FPG）、同型半胱氨酸（Hcy）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、HDL-C和LDL-C。估算肾小球滤过率（eGFR）采用慢性肾脏病流行病学合作组（CKD-EPI）公式计算，慢性肾脏病（CKD）定义为eGFR < 60 mL/min/1.73 m²。血脂异常定义为TC≥5.2mmol/L、TG≥1.7 mmol/L、LDL-C≥3.4 mmol/L或HDL-C<1.0 mmol/L或自报血脂异常。糖尿病定义为自报医生诊断、FPG≥7.0 mmol/L或使用降糖药物。冠心病（CHD）病史主要通过问卷自报，房颤（AF）定义为标准12导联心电图显示AF或AF病史。

随访主要结局为首次症状性非致死或致死性卒中（排除蛛网膜下腔出血和亚临床卒中）。结局信息通过面对面问卷、家访或电话访谈收集，并经由医院信息系统（HIS）、国家健康信息平台或国家基本医疗保险系统验证，所有疑似卒中病例由终点裁定委员会（包含神经内/外科、心内/外科及公共卫生专家）依据预设诊断标准最终裁定。

统计分析采用均值（标准差）描述连续变量，频数（百分比）描述分类变量。组间比较使用单因素方差分析或卡方检验。采用Cox比例风险回归估计LDL-C/HDL-C比值与首发卒中的风险比（HR）和95%置信区间（CI），构建三个逐步调整模型：模型1未调整协变量；模型2调整性别和年龄；模型3全面调整性别、年龄、BMI、腰围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、FPG、TC、TG、eGFR、Hcy、吸烟、饮酒、糖尿病、血脂异常、CKD、CHD、AF、抗血小板药物、降压药和降糖药。采用限制性立方样条（RCS）评估剂量反应关系，并通过亚组分析评估效应修饰。多重检验校正采用Bonferroni法（交互检验显著性水平α=0.05/7=0.007）。所有分析使用R软件和Empower统计工具完成，双侧检验P<0.05为显著。

结果

研究最终纳入12,893名高血压患者，平均年龄63.7±9.5岁，男性占比46.5%。平均随访3.9年期间，共发生531例首发卒中。按LDL-C/HDL-C比值四分位分组的基线特征显示：较高比值组患者更年轻、女性比例更高，具有更高BMI、腰围、DBP、FPG、Hcy、TC、TG水平，当前吸烟率、糖尿病患病率及降压药、降糖药使用率更高，而eGFR较低，当前饮酒率和AF患病率较低。SBP、CKD、CHD及抗血小板药物使用在各组间无显著差异。

剂量反应关系分析显示LDL-C/HDL-C比值与首发卒中风险呈正向线性关联（P_整体<0.001，P_非线性=0.578）。在多因素调整模型（模型3）中，LDL-C/HDL-C比值每增加1单位，卒中风险增加43%（HR=1.43, 95%CI: 1.22–1.67）。以Q1组为参照，Q2、Q3和Q4组的卒中调整HR分别为1.32（1.03–1.70）、1.49（1.14–1.96）和1.94（1.45–2.59），趋势检验显著（P_trend<0.001）。与Q1-Q2合并组相比，Q3和Q4组风险分别增加28%和64%。

亚组分析显示，LDL-C/HDL-C比值与卒中关联在性别、年龄、BMI、吸烟、糖尿病和血脂异常亚组中一致（交互P均>0.007）。然而，饮酒状态存在显著交互作用（P_interaction=0.024）：相较于从不饮酒者（HR=1.28, 1.06–1.55），既往饮酒者（HR=1.56, 1.11–2.19）和当前饮酒者（HR=1.76, 1.38–2.25）的风险增幅更为显著。

讨论

本研究首次在严格排除既往卒中的高血压队列中证实，LDL-C/HDL-C比值与首发卒中风险存在独立且线性的正相关，这一关联在调整心血管风险因素后依然稳健。结果与既往脂质比值与心血管风险研究一致：Zhang等发现最高四分位比值组卒中风险是最低组的23.45倍；Liu等揭示了该比值的“时间依赖性”作用；Zheng等在中国农村高血压患者中证实该比值对缺血性卒中的预测效能超越传统脂质标志物。本研究通过延长随访期和专注首发事件，为一级预防提供了新视角。

饮酒与卒中风险的关联存在争议且具卒中类型特异性。本研究发现在高血压人群中，饮酒显著增强LDL-C/HDL-C比值的卒中风险，这与酒精通过影响血压、脂质（如升高HDL-C）和凝血因子（如降低纤维蛋白原）的多通路机制相关。Kiyohara等研究支持高血压与重度饮酒存在协同效应，尤其增加脑出血风险。本研究强调高血压患者应避免饮酒以降低卒中风险。

研究优势包括大样本长随访、严格终点裁定和全面协变量调整。局限性在于基线单次血脂测量可能影响长期风险估计，残留混淆难以完全排除，以及结果外推至城市或其他地区人群需谨慎。未来需通过多中心城乡对比研究验证发现，并深入探索脂质比值与卒中的生物学机制。

结论

LDL-C/HDL-C比值作为动脉粥样硬化/抗动脉粥样硬化脂蛋白平衡的优越标志物，在高血压患者中独立增加首发卒中风险，且与饮酒存在协同效应。该比值具备成为卒中风险生物标志物的临床潜力，提示高血压治疗策略需整合脂质比值管理与血压控制。未来研究应进一步验证其预测价值并阐明潜在机制。