综述：经典霍奇金淋巴瘤一线治疗失败预测因素的综合评述

本综述系统探讨了经典霍奇金淋巴瘤（cHL）一线治疗失败（包括原发性难治性疾病和早期复发）的预测因素，强调了PET/CT在反应适应性治疗中的核心作用及局限性，并深入分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、PD-L1/PD-L2扩增等新型生物标志物在风险分层和动态监测中的潜力，为优化个体化治疗策略提供重要依据。

　　

Abstract

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种高度可治愈的B细胞恶性肿瘤，但仍有10%-30%患者出现原发性难治性疾病或早期复发。尽管PET/CT是反应适应性治疗的基石，但其存在敏感性差异、无法捕捉分子异质性及预测微小残留病（MRD）等局限。新兴无创技术如循环肿瘤DNA（ctDNA）分析、细胞外囊泡相关生物标志物和细胞因子谱分析，为实时动态监测疾病提供了新途径。通过ctDNA进行的液体活检可实现早期复发检测、克隆进化表征及个性化风险分层。此外，肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤源性外泌体以及PD-L1和IL1β⁺单核细胞/巨噬细胞等免疫检查点标志物已被确定为潜在的无反应指标。霍奇金 Reed-Sternberg（HRS）细胞的先进分子谱分析进一步揭示了导致免疫逃逸的关键基因突变（如SOCS1、TNFAIP3、PTPN1），尤其在无反应者中。尽管取得这些进展，将这些新型生物标志物整合到临床实践中仍存在关键差距。当前研究往往缺乏高风险亚组的分层，限制了靶向治疗的发展。通过先进分子谱分析、免疫景观评估以及将新型无创技术与PET/CT结合来弥合这一差距，对于完善风险模型和优化难治性或复发性疾病患者的预后至关重要。

Introduction

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种B细胞淋巴瘤，以炎症背景中存在霍奇金 Reed-Sternberg（HRS）细胞为特征；cHL约占所有淋巴瘤病例的15%，被认为是一种高度可治愈的癌症形式（Bosch-Schips et al., 2022, Relecom et al., 2020）。

cHL的一线治疗涉及阶段特异性策略，以平衡疗效与最小化毒性。对于早期疾病（I和II期），ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）是标准方案，在 favorable-risk 患者中实现10年无进展生存（PFS）率为87%，通常给予2-3个周期，伴或不伴受累野放疗（IFRT）（Sasse et al., 2017）。中期正电子发射断层扫描（iPET）指导治疗，PET阴性患者可避免放疗。然而，在iPET阴性的早期cHL患者中省略放疗会导致复发率增加，如RAPID、H10和HD16试验所示（Radford et al., 2015, André et al., 2017, Oertel et al., 2023, Federico et al., 2024, Fuchs et al., 2024）。在早期疾病中，对于中期PET阳性患者强化治疗的作用仍存在争议。尽管H10试验的早期分析表明升级有益，但长期结果未能确认显著改善，因此治疗强化不被视为标准护理（Federico et al., 2024, Follows et al., 2022, Hoppe et al., 2020, Mohty et al., 2021, Dominguez et al., 2004）。iPET已成为cHL反应适应性治疗的关键组成部分，我们将在后续章节中扩展这一主题。

对于晚期cHL（IIB-IV期），临床医生历史上权衡了耐受良好但易复发的ABVD与升级的BEACOPP，后者以更高的急性和晚期毒性为代价提供更高的PFS（Ansell, 2024）。PET适应性策略现在占主导地位：在AHL2011和RATHL中，中期PET安全地指导降级（ABVD→AVD）或升级（ABVD→eBEACOPP）而不影响总生存（Casasnovas et al., 2022, Luminari et al., 2024）。新药方案进一步改变了实践——BV-AVD在PFS/OS上优于ABVD（Ansell et al., 2022），BrECADD以更少毒性匹配BEACOPP疗效（Borchmann et al., 2024），且III期S1826试验显示N-AVD作为一线治疗优于BV-AVD（Herrera et al., 2023）。ICIs益处似乎扩展到临床亚组，但其是否主要由具有9p24.1介导的PD-L1/PD-L2扩增的肿瘤驱动——这一机制在复发/难治性环境中与反应明确相关——尚未在 frontline N-AVD人群中进行前瞻性验证（Brune et al., 2021, Gerhard‐Hartmann et al., 2022）。来自S1826和其他试验的持续相关研究对于确认PD-L1/PD-L2扩增作为含ICIs一线方案的预测生物标志物至关重要。

原发性难治性疾病指对初始一线治疗未达到完全缓解的患者（Salihoglu et al., 2015, Van Den Neste et al., 2018）。这发生在约10-15%的早期阶段和20-30%的晚期阶段霍奇金淋巴瘤患者中，仅一半复发或难治性（r/r）cHL患者实现持续完全缓解（Abdel-Rahman et al., 2012, Plattel et al., 2021）。早期复发指在实现初始一线治疗完全缓解后12个月内复发的患者（Devillier et al., 2012, Wali et al., 2019）。与初始治疗实现持久完全缓解的患者相比，原发性难治性疾病或早期复发患者的预后差得多（Kaloyannidis et al., 2012, Pangarsa et al., 2021）。

经典HL分为四种亚型：结节硬化型（NSHL），最流行的组织学亚型；混合细胞型（MCHL），占病例的15-30%；以及较少见的淋巴细胞消减型（LDHL）和淋巴细胞丰富型（LRHL）亚型（Brice et al., 2021, Kaseb et al., 2025）。标志物如CD45、CD30、CD15、Pax5、MUM1、Fascin、CCl1、OCT2、BOB1和EBV状态在cHL诊断和亚分类中发挥重要作用，但CD30表达率最高（Im et al., 2022）。遗传和分子谱分析也可识别具有预后意义的 distinct cHL亚组（Cabrera et al., 2021）。

近期证据强调了对cHL患者进行分层以优化治疗的重要性（Gotti et al., 2017）。Gotti等人（Gotti et al., 2017）证明CD68⁺肿瘤浸润巨噬细胞（TIM）计数>25%与显著更差的PFS相关，尤其在具有不利欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）风险因素的患者中。将CD68⁺水平与临床标准整合可识别可能需要积极治疗的高风险患者和可能受益于较低强度方案的低风险患者。此外，Goyal等人³²发现，在高容量中心治疗显著降低死亡率，归因于专业知识、先进治疗和更好管理实践。这些发现共同强调了定制治疗策略和集中护理对于改善结果同时最小化毒性的重要性（Gotti et al., 2017, Goyal et al., 2020）。

本综述旨在提出r/r cHL诊断时疾病和患者特征的综合概况。它试图通过回顾现有文献识别相关合并症，评估疾病临床程度，并分析肿瘤生物学特征。

Section snippets

METHODS

使用PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了全面文献检索，采用详细关键词集以确保广泛覆盖相关文献。使用的关键词包括：“经典霍奇金淋巴瘤”、“无反应者”、“原发性难治性疾病”、“早期复发”、“风险分层”、“PET/CT”、“中期PET”、“ctDNA”、“液体活检”、“生物标志物”、“肿瘤微环境”、“肿瘤相关巨噬细胞”、“细胞外囊泡”、“外泌体”、“遗传突变”、“免疫检查点抑制剂”、“PD-L1”、“细胞因子谱”、“风险模型”和“预后因素”。

Risk-Stratification in cHL

以下因素直接影响初始临床决策，并可指导cHL中的治疗调整。

国际预后评分（IPS）项目确定了七个关键变量，包括年龄≥45岁、IV期疾病、男性、高白细胞计数、低淋巴细胞计数、低白蛋白和低血红蛋白，这些变量对晚期HL患者进行风险分层。具有五个或更多因素的患者与无风险因素者相比，5年PFS率显著较低。在风险适应治疗中，IPS用于识别可能需要更强化治疗的高风险患者。

Novel biomarkers

最具影响力的发展之一是生物标志物的识别，如PD-L1和PD-L2表达，这是HRS细胞免疫逃逸的关键机制，以及增强的JAK2通路激活。由9p24.1拷贝数增益驱动的HRS细胞上PD-L1过表达，已显示与改善的PD-1阻断治疗反应相关，突显其预后意义（Ansell, 2024, Gallamini et al., 2024, Paczkowska et al., 2024, Shi et al., 2023, Alibrahim et al., 2024）。

Factors of poor prognosis in cHL

以下因素已确立或新兴预后相关性；然而，它们目前不指导常规临床实践中的初始治疗选择。

Discussion

Ansell（Ansell, 2024）强调了风险分层在指导cHL治疗中的重要性。早期患者通常接受联合模式治疗，化疗方案如ABVD后接放疗用于局部疾病。晚期cHL通常需要强化化疗方案如BEACOPP或纳入新药如BV和PD-1抑制剂。PET扫描在完善风险分层和调整治疗策略以避免不必要的毒性方面发挥重要作用。

Conclusion

本综述突出了cHL的 evolving landscape，特别是风险分层、生物标志物和旨在改善患者预后的新疗法的进展。尽管治疗方案取得显著进展，但一个关键挑战仍然存在：识别对一线治疗无反应或早期复发的患者。当前临床研究往往报告汇总治疗结果而未充分表征这些高风险患者，这限制了针对其特定需求的靶向治疗发展。

Practice Points

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  PET/CT，特别是iPET，在指导反应适应性治疗中仍然关键，但由于无法完全捕捉分子疾病异质性或MRD而存在局限性。

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  ctDNA，提供疾病进展、治疗反应和早期复发检测的实时监测，补充传统PET成像。

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  整合免疫生物标志物如PD-L1表达、TAMs、细胞因子谱（IL-6、IL-10、TARC）和细胞外囊泡相关 microRNAs 可显著完善风险模型并指导个性化治疗决策。

Research Agenda

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  开发整合PET/CT指标（如TMTV、Dmax）、ctDNA动态和临床评分（如A-HIPI）的综合风险模型，以改进治疗失败的早期预测。

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  进行前瞻性试验， dedicated stratification 和生物标志物分析无反应者，以揭示 distinct resistance pathways 和免疫逃逸机制。

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  验证液体活检工具（ctDNA、外泌体 miRNAs、sTARC）用于cHL中微小残留病和复发风险的实时监测。

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  评估 novel targeted therapies 和免疫治疗组合在高风险cHL患者中的疗效。

Ethics approval statement

N/A

Funding resources

No

Declaration of Competing Interest

作者声明无利益冲突

Acknowledgements

作者感谢 Mohammed Mahmmoud Hamed Rayyan 和 Mohammad M. Abualqumboz 在协助文章筛选和数据提取方面的宝贵帮助。

Author contributions

MNA选择文献、撰写手稿、创建表1和表2。AG选择文献、撰写手稿。AC创建表3、撰写手稿并负责综述文章的设计。

Patient consent

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Permission to reproduce material from other sources

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Mohamed Nazem Alibrahim, PhD. 医生，拥有系统综述硕士学位，人工智能在医学中应用经验，临床项目经验和全科医学培训。