基于孟德尔随机化的生物信息学分析揭示CHA2DS2-VASc评分与心源性栓塞性卒中的共享遗传关联

本研究通过整合多组学遗传数据，采用LDSC回归、跨性状分析和孟德尔随机化等前沿方法，系统解析了CHA2DS2-VASc评分与心源性栓塞性卒中（CES）的共享遗传机制，发现IL6R等关键基因通过免疫炎症通路介导疾病风险，为卒中精准防治提供新靶点。

　　

卒中是全球第二大死亡原因和长期残疾的主要因素，尽管缺血性卒中的二级预防策略有所进展，但心源性栓塞性卒中（Cardio-embolic Stroke, CES）的发病率在过去几十年中增加了两倍。心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）是最常见的心律失常，也是CES的重要诱因，患者通常表现为更大的梗死面积和更差的预后。AF与CES的关系部分由年龄和心脏代谢疾病等共享风险因素支持，临床基于这些因素开发了多种评分系统来指导CES的预防和治疗策略。

CHA₂DS₂-VASc评分是临床上用于预测AF患者卒中风险并指导抗凝治疗的风险评估工具，既往研究发现较高的CHA₂DS₂-VASc评分与AF急性缺血性卒中患者的长期血管事件风险增加相关，动态变化也显著增加AF缺血性卒中患者的卒中事件发生率。尽管近年来探索了结合其他影像生物标志物提升预测价值，CHA₂DS₂-VASc评分仍是临床最常用的评分系统。然而，目前尚缺乏从遗传角度探讨CHA₂DS₂-VASc评分与CES关联的研究。

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法可利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）数据中的遗传变异估计暴露对疾病的因果效应，既往遗传发现提示多种疾病与卒中亚型存在基因多效性或潜在因果关系。跨性状荟萃分析作为先进分析工具，通过整合GWAS数据促进遗传变异的联合分析，揭示与多种性状相关的遗传位点，已成功用于探索腹主动脉瘤与心脏代谢性状的共享遗传机制，证明脂质代谢和炎症相关基因的参与。

为填补研究空白，南京大学医学院附属金陵医院神经内科团队在《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》发表论文，基于大规模GWAS汇总统计数据，对CHA₂DS₂-VASc评分的13个性状与CES进行了全面遗传分析，采用连锁不平衡评分回归（Linkage Disequilibrium Score Regression, LDSC）、双向孟德尔随机化、跨性状分析、共定位分析和基因关联分析等多种统计方法，探索遗传相关性，识别多效性单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）和共享基因。

研究主要应用了以下关键技术方法：基于欧洲人群的公开GWAS汇总数据，包括GIGASTROKE项目的CES数据（10,804例病例和1,245,612例对照）及CHA₂DS₂-VASc评分相关性状（心力衰竭、高血压、年龄、2型糖尿病、卒中、短暂性脑缺血发作、静脉血栓栓塞、冠状动脉疾病、心肌梗死、外周动脉疾病和性激素相关指标）；采用LDSC估计全基因组遗传相关性；通过双向两样本MR分析因果关联，以逆方差加权法为主，辅以加权中位数、最大似然和MR-Egger等方法进行敏感性分析；使用MTAG和CPASSOC进行跨性状荟萃分析识别多效性位点；通过FM-summary和贝叶斯方法进行精细定位和共定位分析；整合GCTA-fastBAT、MAGMA、SMR和TWAS-fusion四种基因关联分析方法鉴定共享基因。

3.1. Genetic correlation analysis

LDSC分析显示，遗传预测的CHA₂DS₂-VASc评分性状包括卒中、生物年龄、冠状动脉疾病、心力衰竭、高血压、心肌梗死、外周动脉疾病、2型糖尿病、短暂性脑缺血发作和静脉血栓栓塞与CES显著相关（错误发现率校正后P < 0.05），其中卒中相关性最强（r_g = 0.506），心力衰竭次之（r_g = 0.469），高血压与CES呈负相关（r_g = -0.211），其余特征均呈正相关。

3.2. MR analysis

双向MR分析发现，冠状动脉疾病（逆方差加权比值比[OR] 1.17）、外周动脉疾病（OR 1.21）和心肌梗死（OR 1.13）与CES风险增加相关，高血压与CES风险降低相关（OR 0.54）；反向MR显示CES与短暂性脑缺血发作（OR 1.14）、高血压（OR 1.01）、心力衰竭（OR 1.14）和卒中（OR 1.16）风险增加相关，其中短暂性脑缺血发作和心力衰竭经多重校正后仍显著。

3.3. Cross-trait and fine-mapping analysis

跨性状分析鉴定出9个位点和13个显著独立SNPs，涉及LINC0168、LINC01142、CFI、LRIT3、TLR2、HMCN2、OGA、ZFHX3和SNX25等基因；精细定位确定124个独立SNPs；共定位分析显示冠状动脉疾病、心力衰竭、2型糖尿病、静脉血栓栓塞与CES存在共享因果变异（后验概率 > 0.7）；HyPrColoc分析识别出5个跨性状共享变异。

3.4. Gene-based association analysis

四种基因关联分析方法交叉验证发现9个至少由三种方法共同报告的基因（C9orf156、C19orf52、IL6R、PSRC1、REEP2、SLC22A2、SMARCA4、TOM1L2和HNRNPA0），其中IL6R是唯一被所有四种方法共同鉴定的共享基因，凸显其通过免疫反应和炎症活动介导疾病的潜在核心作用。

该研究首次通过多框架分析揭示了遗传预测的CHA₂DS₂-VASc评分与CES的显著遗传关联，得到因果关系、共享位点和遗传相关性分析的支持。多数共享基因既往被报道与心房颤动和卒中相关，如LINC01142参与心脏组织完整性维护，HMCN2关联左心室功能和心电图全局电异质性表型，ZFHX3是心房颤动相关卒中的治疗靶点，TLR2和SNX25调控炎症细胞并影响卒中及心房颤动模型中的神经元损伤和巨噬细胞活性，CFI、LRIT3和OGA与年龄相关疾病、糖尿病和心力衰竭等CES共病相关。

IL6R编码白细胞介素6受体亚基，作为白细胞介素6信号通路的关键组分，通过调控细胞生长分化和免疫反应参与卒中及心房颤动的发病机制。既往孟德尔随机化研究表明白细胞介素6信号通路抑制可能降低冠状动脉疾病、卒中、心房颤动和2型糖尿病风险，跨种族转录组关联分析证实IL6R是心房颤动的致病基因，可能通过免疫反应参与CES发病机制，外周血DNA研究还发现白细胞介素6与克隆造血患者复发血管事件风险增加相关。

本研究创新性地从遗传视角阐释了CHA₂DS₂-VASc评分预测CES风险的潜在生物学机制，为卒中精准防治提供了新思路和潜在治疗靶点。然而，研究仍存在一定局限：CHA₂DS₂-VASc评分涵盖多种疾病性状，仅纳入代表性GWAS数据；仅基于欧洲人群数据，限制了其他种族的推广性；未检测的混杂因素如表观遗传因素可能导致多效性影响因果估计；共享基因的分子细胞机制基于有限数据源，扩大数据类型和参考可能提升发现可靠性。

值得注意的是，CHA₂DS₂-VASc评分仅代表个体内部环境（遗传关联）变化对心房颤动患者缺血性卒中或CES的预测价值，而充血性心力衰竭、高血压和2型糖尿病等可改变风险因素不仅与人类遗传内部环境相关，还涉及后天生活方式（如E(e)SEEDi生活方式），健康生活方式始终有助于改善心脑血管结局。未来研究有必要进一步探索共享基因作为临床预防CES潜在治疗靶点的价值。