钴催化硫代酰胺C(sp3)–H键位点选择性官能化反应的机理与区域选择性起源研究

本研究针对钴催化C(sp3)–H键活化/酰胺化反应中位点选择性的机制难题，通过密度泛函理论计算揭示了初级C(sp3)–H键较次级键更易活化的本质原因，发现五元钴环中间体的形成及分步脱羧-迁移插入-质子去金属化过程是反应关键，其强片段间相互作用为区域选择性提供了理论依据，对C–H键精准官能化具有重要指导意义。

　　

在当代有机合成化学领域，C–H键的直接官能团化被誉为"化学家的圣杯"，其能够避免传统方法中繁琐的预官能化步骤，为复杂分子构建提供原子经济性和步骤经济性俱佳的策略。然而，如何实现C–H键的高效、高选择性活化始终是制约该领域发展的核心瓶颈。特别是在含有多种不同类型C–H键的分子中，实现位点选择性控制更是极具挑战性的科学难题。硫代酰胺作为一类重要的有机合成子，其分子结构中同时存在活性的初级(primary)和次级(secondary) C(sp³)–H键，为研究位点选择性提供了理想的模型体系。尽管过渡金属催化的C–H键活化已取得显著进展，但关于钴催化体系下硫代酰胺C(sp³)–H键官能化的详细机理和选择性起源仍缺乏深入理解，这限制了该反应的进一步发展和应用。

为阐明钴催化C(sp³)–H键活化/酰胺化反应的内在机制和选择性规律，Sai‐Bo Cao、Yan‐Kun Cui、Lujun Zhang和Yang Wang研究团队采用计算化学方法开展了系统研究。研究人员主要运用密度泛函理论（DFT, Density Functional Theory）计算方法，对反应路径中各驻点的几何结构进行优化和频率计算，通过能垒和热力学参数比较不同反应路径的可行性。采用扩展过渡态-天然轨道化学价（ETS-NOCV, Extended Transition State-Natural Orbitals for Chemical Valence）分析方法定量考察片段间相互作用强度，从而揭示区域选择性的电子结构本质。

研究首先揭示了C–H键活化步骤的能量差异。计算结果表明，初级C(sp³)–H键的活化能垒显著低于次级C(sp³)–H键，这一发现从热力学角度解释了实验中观察到的区域选择性现象。通过过渡态结构分析发现，这种能垒差异主要源于空间位阻效应和电子效应的共同作用。

研究进一步阐明了关键中间体的形成机制。理论计算证实，反应过程中生成的五元钴环（cobaltacycle）中间体是后续酰胺化反应的关键物种。该中间体通过钴与硫、碳原子之间的配位作用稳定存在，为后续反应提供了结构基础。

对于酰胺化反应机理，研究人员提出了分步反应路径。研究表明，五元钴环中间体与dioxazolone试剂的反应并非协同过程，而是依次经历脱羧（decarboxylation）、迁移插入（migratory insertion）和质子去金属化（proto-demetalation）三个基元步骤。其中，脱羧步骤生成高活性的钴-氮宾中间体，迁移插入步骤实现C–N键的形成，而质子去金属化则完成催化循环并释放最终产物。

通过ETS-NOCV理论分析，研究团队从电子结构层面揭示了区域选择性的本质原因。计算显示，初级C(sp³)–H键活化过渡态中金属与碳原子之间存在更强的轨道相互作用和电子离域效应，这种更强的片段间相互作用（interfragment interaction）是导致位点选择性的决定性因素。

该研究通过理论计算揭示了钴催化硫代酰胺C(sp³)–H键官能化反应的内在机理和选择性起源，证实了初级C(sp³)–H键相较于次级键在热力学和动力学上的优势反应性。研究发现五元钴环中间体的形成是关键决速步骤，而反应通过分步的脱羧-迁移插入-质子去金属化机制进行。ETS-NOCV分析从电子结构层面证明，更强的片段间相互作用是初级C(sp³)–H键优先活化的本质原因。这项研究不仅为理解钴催化C–H键官能化提供了详尽的机理见解，而且为设计新型高选择性C–H键活化催化剂提供了理论指导，对发展绿色、高效的有机合成方法具有重要意义。理论计算与实验研究的结合为复杂催化过程的机理阐明提供了成功范例，推动了计算化学在催化反应设计中的应用前景。