TOX诱导lnc-SUMF2-8通过降解TCF-1抑制CD8+ T细胞抗肿瘤功能及PD-1阻断疗效的机制研究

本研究揭示了CD8+ T细胞耗竭过程中TCF-1下调的新机制：TOX诱导的lnc-SUMF2-8通过介导TCF-1的溶酶体降解，促进T细胞功能衰竭并削弱抗PD-1疗效，为增强免疫治疗提供了新靶点。

　　

在肿瘤微环境中，CD8⁺ T细胞的功能衰竭（Exhaustion）是导致免疫治疗失败的关键因素。其中，转录因子TCF-1（T cell factor 1）的表达水平与T细胞抗肿瘤功能及免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）的响应密切相关。然而，TCF-1在T细胞耗竭过程中如何被调控，其分子机制尚未明确。这一科学问题的解答对于改善现有免疫治疗策略具有重要意义。

研究人员通过系列实验发现，在CD8⁺ T细胞耗竭过程中，转录因子TOX（Thymocyte Selection Associated High Mobility Group Box）可诱导长链非编码RNA lnc-SUMF2-8的表达。该lncRNA能够直接结合胞质中的TCF-1蛋白，并将其导向溶酶体进行降解，从而导致TCF-1蛋白水平下降。这一过程进一步促使中间耗竭前体细胞（Tex^prog）向终末耗竭细胞（Tex^term）分化，削弱T细胞的抗肿瘤功能并降低其对PD-1阻断的敏感性。

关键实验技术包括：人源与小鼠模型CD8⁺ T细胞体外耗竭诱导、RNA免疫共沉淀（RIP）、蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）、溶酶体抑制剂处理、CRISPR-Cas9基因敲除、流式细胞术分析T细胞亚群、以及抗PD-1治疗响应评估。

lnc-SUMF2-8在T细胞耗竭中高表达且受TOX调控

通过分析耗竭T细胞转录组数据，研究人员发现lnc-SUMF2-8在Tex细胞中显著上调。利用ChIP和荧光素酶报告实验，证实TOX直接结合于lnc-SUMF2-8启动子区域并激活其转录。

lnc-SUMF2-8促进TCF-1的溶酶体降解

通过RIP和Co-IP实验，发现lnc-SUMF2-8可直接结合TCF-1蛋白，并促进其通过溶酶体途径降解。使用溶酶体抑制剂（如氯喹）可逆转TCF-1的降解现象。

敲除lnc-SUMF2-8增强抗肿瘤功能及PD-1治疗响应

在体内外模型中，敲除lnc-SUMF2-8可维持TCF-1蛋白水平，增加Tex^prog细胞比例，增强CD8⁺ T细胞的持久抗肿瘤能力，并显著提高抗PD-1治疗的疗效。

分子机制的双阶段模型

本研究提出TCF-1下调的两阶段模型：初期通过lnc-SUMF2-8介导的蛋白降解，后期通过转录水平抑制TCF7基因表达。这一发现完善了对T细胞耗竭分子程序的理解。

研究结论表明，靶向lnc-SUMF2-8可作为一种新型治疗策略，通过维持TCF-1水平延缓T细胞耗竭，进而增强免疫检查点抑制剂及CAR-T疗法的抗肿瘤效果。该机制为改善现有肿瘤免疫治疗提供了新的分子靶点和理论依据。本研究发表于《Molecular Therapy》，为临床联合治疗策略的开发奠定了重要基础。