长篇综述：人类基因组计划（下）

三、疾病的基因组学
（一）从“定位克隆”到“定位候选基因”

     人类基因组计划的一个重要目标是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题。因此，疾病基因的定位、克隆和鉴定，在人类基因组计划中居于核心地位，也是人类基因组计划对人类社会发展影响最大的一方面。

     90年代之前，绝大多数人类遗传性疾病的生化基础都还不为人所知，无法用“表型－蛋白质－基因”的传统途径进行研究。在人类基因组的遗传作图和物理作图带动下，出现了“定位克隆”的全新思路，一大批重要疾病的基因被发现，为这些疾病的基因诊断和未来的基因治疗奠定了基础。随着人类基因组序列工作草图的问世，所有人类基因将会精确地定位于染色体的各个区域，一旦某个疾病位点被定位，即可从局部的序列图中遴选出结构、功能相关的基因进行分析，这就是“定位候选基因”的策略⁷¹。

（二）多基因病

    当前，多基因疾病已成为疾病基因组学研究的重点。多基因疾病并不遵循孟德尔遗传表型－基因型的规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破。过去数年中，已发展了受累同胞对分析，关联研究和连锁不平衡（LD）分析，基于家系背景的连锁不平衡分析（尤其是家系传递／连锁不平衡分析，transmission／disequilibriumtest，TDT）等多种方法，结合MS和SNP等高度多态性标志的应用，对家系和人群进行疾病相关位点的定位。一般认为，隔离人群或较均一的人群是进行多基因性状定位研究比较理想的群体。多基因疾病一般都是由多个微效基因的累加作用和某些环境因子作用所致，估计导致多基因疾病发病的基因可能达3－20个，这些基因的SNP及其特定组合可能是造成疾病易感性最重要的原因。因此，选择相对隔离人群，对疾病相关调节通路的候选基因或通过基因组定位所限定的候选基因进行SNP的关联研究，可能是揭示多基因疾病发病原因的有效方法⁵⁴。

    近年来，一个倍受医学界和制药工业界关注的新领域是药物基因组学（Pharmacogenomics）。一种药物的疗效和副作用受到机体中的多种因素，如药物代谢酶、转运体、受体和其他药物靶点蛋白的影响，而编码这些蛋白的基因在不同个体间又存在着遗传多态性，其基本形式也是SNP。药物基因组学就是要阐明不同个体在药物代谢和效应方面发生差别的遗传基础，促进新药的发现，并根据个体的遗传背景来优化针对不同个体药物治疗方案，亦即“个体化治疗”。

（三）疾病相关基因的网络概念

     从生物大分子相互作用和网络调控的模式研究和分析疾病基因的作用，是当前疾病基因组学研究的另一个特点。这种观点认为，即使在单基因疾病中，其分子发病学原理也是由于疾病基因蛋白产物的结构－功能缺损或改变，阻碍或干扰了在特定生化通路中的生物大分子相互作用。多基因疾病的发生和发展更是多基因或多通路间平衡失调的结果。这种认识突破了以往“一个基因一种病”的模式，既能更深入透彻地了解疾病的病理生理过程及其影响因素，又为利用调节网络设计药物或进行基因治疗提供了新的思路⁷²。

（四）基因组信息与环境的相互作用

     绝大多数人类疾病是人类基因与环境因子相互作用的结果。1997年美国提出了环境基因组学计划（EGP），目的是要了解环境对人类疾病的影响和意义。由于人类遗传的多态性，不同个体对环境致病因素的易感性也有所差异。针对与环境中物理、化学或生物因素发生相互作用蛋白的编码基因（如DNA修复机制、氧化—还原反应及病毒受体蛋白等），识别其基因组多样性和结构—功能关系，将有助于发现特定环境因子致病的风险人群，并制定相应的预防措施和环境保护策略。

四、人类基因组计划相关的若干伦理学问题²⁸

     人类基因组计划的顺利进行为人类认识自身打开了一个新的天地，但同时，与每一项重大的科学突破一样，它同时也对人类社会的发展提出了巨大的挑战。在整体上，人类基因组相关的伦理问题可以归纳为二个方面：一是人类基因组数据的共享，二是人类基因组信息应用于医学保健方面所产生的问题。人类基因组所包含的遗传信息是人类的共同遗产，应该为全人类所有。然而，人类及模式生物体的遗传信息又是21世纪生物技术、制药工业、农业、环保以及其他相关产业知识和技术创新的主要源泉，蕴藏着极大的商业价值。因此，从一开始，科学界与工业界之间，在基因组序列的知识产权问题上就产生了很大的分歧。代表着国际人类基因组科学共同体主流的人类基因组组织（HUGO）在过去数年中发表过多次声明，认为人类基因组DNA的序列、功能和用途不明确的全长cDNA、以及EST和SNP等处于基因组科学研究上游的基础数据，对这些数据的独占或延误公布将阻碍科学的发展，不应申请专利。但不反对对中、下游成果，如功能明确又有工业用途的全长cDNA或基因工程产品等申请专利。这一立场得到各国政府和非赢利机构支持的科学共同体的响应。因此就有了1996年由国际各大测序中心联合作出的基因组序列应在24小时之内公布的百慕大协议。垄断或专利基因组序列基础数据的做法违背了大多数公众的利益，也将妨碍科学的进步，遭到科学界的反对。2000年3月14日，美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合声明支持基因组数据公开的政策。2000年6月28日，江泽民主席就人类基因组研究发表的重要讲话中也指出“人类基因组序列是全人类的共同财富，应该用来为全人类造福”。

     人类基因组计划也为推动医学进步带未了空前的机遇。一般而言，某一致病基因被发现后，数个月内即可用于诊断，而疾病相关基因可能也只需2到3年就可被用于评估患病风险。疾病的基因诊断有可能发展成医学的重要分支和实现产业化。在婴儿时期的基因筛查有可能识别出疾病基因或风险基因的携带者，这一被称为“预测医学”（predictive medicine）的做法，固然为疾病的早期预防提供了便利，但同时也可能带来一系列伦理、法律和社会学问题。例如：病人的隐私权如何得到保护？他们的就业和保险是否会受到影响？是否会在社会上受到“遗传歧视”？社会和法律能够为他们提供何种帮助和保护？能否对生殖细胞进行基因治疗？近年来，整体动物克隆技术的发展使得生物技术的伦理问题更趋复杂化。因此，生物医学界和法律界应该就人类基因组计划的相关伦理、社会、法律问题共同商讨、制订对策，并取得全社会的理解和支持。

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