新千年的肥胖症问题

J.M.Friedman
The Rockefeller University,Box305,1230 York Avenue,New York, New York10021-6399,USA

    近年来，肥胖症患病率正以令人担忧的速度增加，并且现在成为了一个全世界的大众健康问题。肥胖患者，不仅健康受损，高血压和心脏疾病得病可能性增加，而且他们还经常受到社会的歧视。但是在鉴定调节体重的体内平衡系统元件的工作已经取得了重要进展，包括鉴定了几个与人类和动物肥胖相关基因。生理系统的一个关键元件是Leptin这种激素，它可以作用于大脑(以及其它地方)内神经细胞来调节食物的摄入量和体重。对其它组成体内平衡系统的元件的鉴定将帮助人们对肥胖的分子基础进一步了解，并且可能提供新的治疗方法。

    我们正生活在这样一个时代，医学研究一有任何进展，马上会在所有社会和文化区域中引起共鸣。最近在肥胖症研究中的进展充分证明了这一点。在最新的这期中介绍了调节体重的生理系统中元素鉴定的大量进展。该领域的研究是一些重要医学和社会核心。首先，肥胖是西方和发展中国家的一个紧迫问题，一些人甚至认为是最紧迫的问题。第二，在这个领域的研究对于了解营养善改变影响其它器官系统的方式有重要意义。最后，肥胖症研究与认识人类行为，甚至自由意愿体质的分子基础是相交叉。

肥胖原因的两种不同观点
    饮食是我们大家共同的活动，所以几乎每个人对这个话题都有自己的观点。对引起肥胖原因的认识有两个完全相反的解释。

    一种观点认为肥胖患者饮食失衡是造成肥胖的原因。无疑这种观点被饮食业所推崇，因为他们可以推动补充少量简单的药物(由公司或作者以合理费用提供)能帮助获得好体形的观点得到商业利益(每年总量超过$50，000，000，000).尽管肥胖患者体重的减少确实可以增进健康，这种治疗方法在大量病例中是失败的。大于90%的病例，靠控制饮食而减重的患者最终又反弹到原来的体重。

    另一种观点则认为体重(更确切的是人体脂肪量)是被生理控制的，体重朝哪个方向变化都可能激起抵抗这种变化的反向反应。此观点的意义在于生物学因素决定了个人的体重，不管他是瘦还是胖，并且这种状态被机体维护着。几个简单的计算可以说明这种体内平衡系统的作用。在过去的十年间，成年人平均体重倾向微量增加。这一时期内大约一千万卡路里的能量被消耗掉。假设过量的体重以脂肪组织的形式贮存，为了解释通常观察到的适度体重改变，食物的摄取量必须每十年在0.17%范围内与能量输出相匹配。这一超常的准确性暗示了一个强大的生物系统，可以维持能量输入(食物摄入)与能量消耗之间的平衡。最近这些年，这一假设得到了大量实验的支持。

寿命的一个威胁
    肥胖以前定义为体重明显大于标准体重，而标准体重被认为是长寿的一个需要。保险统计表的数据显示，当肥胖的一个指示—体重指数(BMI,定义为以公斤计算的体重，比以米计算的身高的平方的比值)明显超过标准植时，其生命期望值将减少。以此标准，在美国约20%的人口为肥胖，欧洲人口中肥胖比例稍低。近年来，青少年肥胖比例以危险的速度增加。因此肥胖导致明显得病率和死亡率的明显增加，成为一个主要的公众健康问题。肥胖与患高血压、心脏疾病、糖尿病和癌症危险的增加相关，但是产生这种相关性的原因并不知道。甚至很小的体重减小可以缓解这些疾病。

    除了健康受损之外，肥胖的人还经常受到社会和工作环境的歧视。尽管二十世纪晚期西方社会(至少是富裕阶层)中，苗条是大家特别追求的目标，但这一观点依文化环境不同而不同。在许多地区，肥胖被认为是富裕及声望的象征，特别是在那些食物不丰富的地区。然而，现代社会，无论是瘦或胖，大多数人都在极力追求苗条。除了这些以外，肥胖影响大量人口，并且受影响的数目不断增加。

    因此关键问题是，环境相似的情况下，为什么有的人瘦而有的人胖呢?对一些与动物和人类肥胖相关基因的鉴定为该问题的解决提供了信息。对双胞胎研究，对聚居和群居人口的研究分析都表明遗传因素是导致肥胖的一个重要因素。事实上，肥胖的遗传性与身高的遗传性很相似，比许多通常认为是基因决定的失常受遗传影响更厉害。目前已经鉴定了几个这样的基因，并且在这些例子中表明肥胖不是一个简单个人疾病。

Leptin和体重调节
    通常肥胖基因编码调节体重生理系统分子成份。这个系统的关键元素是激素Leptin。脂肪组织产生的Leptin报道给一个名为下丘脑的脑内关键调节中心营养信息。人体脂肪的减少导致这种激素水平的减少，这反过来又刺激了食物的摄入。此外，Leptin水平的减少激活了饥饿状态的激素反应。而人体脂肪的增加与Leptin水平的增加相关，之后Leptin起作用减少食物的摄入。以这种机制，体重维持在一个相对狭窄的范围内。如预期的一样，导致Leptin缺陷的突变与人类和啮齿类动物的肥胖相关。Leptin也会影响能量消耗，这是与食物摄入相独立的，以其它方式被调控的过程。Leptin浓度的改变对许多其它机体系统，如生殖、免疫系统和骨的形式有影响，这暗示：Leptin是营养状态改变影响生理的一种重要方式。

    那么，为什么有的人胖而有的人瘦呢?似乎对Leptin的内在敏感性人与人之间不同，并且通常肥胖患者是Leptin耐受的。大体上，遗传、环境和甚至生理因子可以影响Leptin敏感性或Leptin的产生。一些情况Leptin抗性的分子基础已经得到了解释。Leptin作用于大脑的神经细胞，并调节它们的功能。这个神经网络中的一些关键分子是脑多肽：神经肽Y(NPY)灰色相关蛋白(AGRP)——刺激食物摄入，α-促素(α-MSH)和可卡因及异丙胺调节的转录产物(CART)——减少食物摄入。这些神经通路也通过作用于一些关键因子(最近被鉴定)来调节能量消耗。这些作用因子包括去偶联蛋白和过氧化酶体增生因子、激活的受体γ(PPARγ)共激活子-1(PGC-1)。PGC-1是控制热量产生基因的一个关键调控因子。遗传现象表明Leptin通过调节上面提到的(和其它)神经多肽之间的平衡来调节能量平衡。α-MSH前体(POMC)的突变表明与肥胖发生有关。在3-5%的极端肥胖病例中，MSH受体MC4R的变突导致了MSH信号传导出现问题，引起Leptin通过血—脑屏障运输出现问题，也暗示引起Leptin耐受性和肥胖症。一些其他因素无疑也影响这个神经网络的功能，而且鉴定那些组成这一神经系统的其他分子将会推进对肥胖和Leptin耐受性的分子基础的了解。

环境因素的影响
    由于肥胖相关神经系统的易塑性，许多因素，如饮食、环境、年龄，甚至可能运动都是肥胖发病的重要因素。因此个人的体重调节系统能产生大范围的不同体重，并且这个范围还能被其它因素进一步影响。比如，经常能发现在新西文化(也称为“可口可乐化的”)人群中肥胖发生机率急剧增加。此外，高脂肪的西方化饮食与许多非西方人群中体重的不断增加相关。值得注意的是，在20世纪，身高变化趋势与此类似。参加美国南北战争的战士平均身高为5英尺4英寸(1.63M)，但是大多数人受生物因素影响身高的观点。环境因素是如何调节控制体重的生理系统的，目前还不清楚，但早晚能揭开其中的奥秘。已经有实验表明环境因素影响Leptin的敏感性，因为高脂饮食导致Leptin耐受性，尽管这一过程发生的机不清楚。

    那么什么决定了我们何时进食以及进食多少呢?进食行为是一个复杂的过程，依赖于许多因素，包括嗅觉、视觉、心情和更高等的认知输入，以及Leptin和一些其他营养信号。决定是否进食是大脑中神经化学事件的结果，而不是形而上学的。此外一定存在着一个整合中心，以平衡所有这些传入的信息。对这些神经事件的进一步了解，可以帮助揭示做出复杂行为决定(不仅是进食，而且可能是其它复杂行为)的机制。

    科学总是有大量的机会。最近对调节体重的分子机制的了解已经带来了大量新型治疗的可能性，并且这一趋势将无断增加。但是世上没有万灵的药，最终的结果将是减轻体重和进行运动可以增进健康并应当得到鼓励。然而，强大的生物系统使得对大多数人而言长期维持体重减轻相当困难。这一事实对于我们了解肥胖非常重要。