减肥前线——Leptin

    从任何角度上来讲，将2000万美圆花费在一个蛋白上，都是让人觉得是一件不可思议的事情。但是，1995年5月美国加州的安进（Amgen）公司在一种可以使肥胖小鼠减肥的激素—leptin上面投资2000万。在此之前6个月的试验证明，注射leptin后可以通过控制食欲和加速肥胖小鼠的新陈代谢来减轻它们的体重。在该试验的1个月内，受试鼠减轻额外体重的一半，并且无任何副作用。因此，leptin在当时被认为是减肥良药，但是其后5年的研究表明，这个结论下的为时过早。

    首先，试验数据表明人与鼠之间存在明显的治疗学差异。其次，在一期临床试验中效果并不理想。
    虽然安进（Amgen）公司没有在医药界扔下一颗巨型炸弹，但是肥胖症研究者仍然孜孜不倦于leptin的研究中。他们始终对被遗弃的leptin充满希望。leptin在维持生理平衡的能量激素中扮演了一个非常重要的角色。同时还影响其它一些生理功能，如新陈代谢、生殖和骨形成。波士顿哈佛医学院的Joel Elmquist认为：“作为激素，leptin和胰岛素同样重要”。

    Leptin最基本的作用在于使大脑了解人体能量储备的情况。肥胖细胞的体积影响leptin的分泌。当食物匮乏时，下丘脑中含有leptin受体的神经细胞活性降低，细胞皱缩并分泌较少的leptin至血液中。神经元活性降低影响了其它下丘脑神经元，一方面通过提高神经多肽Y的释放，抑制食欲增加，另一方面抑制α-MSH的分泌（α-MSH可阻断饥饿的感觉）。这些效应可直接作用于胰腺和肝脏等消化器官。因此leptin被认为是能量激素。

    但是leptin可能过多的用于保持相对肥胖致使平衡有时会被打破。这一观点不同于早期对于leptin仅仅是减肥激素的定义。从上一世纪50年代开始，研究者发现OB/OB小鼠品系总是在不停的吃，体重是普通小鼠的3倍并且都患有糖尿病。直至1994年，洛克非勒大学的Jeffrey Friedman与同事一起发现小鼠OB基因的测序结果与人类OB基因是一致的。他们得到蛋白称之为leptin，在希腊文中代表苗条的意思。其后的几个月研究者注射leptin至OB/OB小鼠，进而应用到健康鼠，发现leptin特异的减少肥胖组织。“从来没有发现这样一种物质对体重调节起如此巨大的作用”、“如此巨大的突破”权威人士们发出惊叹。

    于是出现了上述情况：安进（Amgen）公司迅速从洛克非勒大学买断了leptin的应用权。几乎同时研究者发现leptin的作用与人们当初对其的乐观想象相距甚远。这个激素的生理作用越来越令人捉摸不定。剑桥大学的Rahilly小组和其它科研机构的研究显示肥胖者体内并非缺乏leptin，同时他们彼此之间的leptin水平也是参差不齐的，遗传以及环境可能影响他们对leptin的敏感性。虽然安进（Amgen）公司对leptin仍持乐观态度，但是去年的试验结果使得leptin走向临床变的越发艰难：安进（Amgen）招募71位肥胖志愿者，分别注射leptin和安慰剂。其中8位使用leptin丢失7·1公斤体重，而12位使用安慰剂的患者也减轻了1·3公斤，仅有47位完成试验，在最高剂量中有人减少15公斤也有人增加5公斤，并且注射部位出现了皮肤肿胀和刺激现象。

    但是这些挫折并未使leptin走向尽头，蛋白的发现者提供了许多药物治疗方案，在过去的5年间研究者证实了超过一打的在神经回路中控制食欲的元素，他们开始将leptin的活性与细胞间信号传导联系起来。马萨诸塞州的千年制药公司与制药界巨人罗氏公司合作研究食欲抑制激素--α-MSH。α-MSH与leptin相关神经元连接，作为神经递质 影响MC-4受体，如果小鼠缺乏MC—4，就会肥胖。试验表明5%的肥胖儿童存在MC系统的突变。另外一些研究者试着切断黑色素相关激素（MCH），他们认为MCH受leptin控制，当小鼠缺乏MCH时体重交轻，但当注射MCH时，立刻激发了动物的食欲。

    剖析leptin的信号传导通路有助于了解另一个体重调节物质的特征。作为神经生长因子中的一员纤毛神经营养因子用来治疗神经系统疾病，在治疗侧向肌萎缩硬化症的患者中，患者的神经系统无明显改善，但体重却大大减轻。纤毛神经营养因子的表面受体与leptin受体极其相似，罗马的一家分子生物研究机构在动物试验中发现纤毛神经营养因子减轻了小鼠的体重。纽约Terrytown的Regeneron 制药公司的George Yancopoulos致力于研究纤毛神经营养因子的诱导剂—轴突因子。当给予肥胖小鼠轴突因子时，动物降低30%的体重并保持良好的饮食习惯。

    去年9月，Regeneron 制药公司完成了轴突因子的一期临床实验，虽然高剂量组引起了寒战和发热，但低剂量组患者的反应良好，大多数患者的体重明显减轻。George Yancopoulos认为这是目前为止最有希望的减肥剂。但是也有不同的声音，千年制药公司认为神经生长因子的后续的副作用是很难预测的。

    尽管迄今为止的研究仍然令人失望，但leptin本身仍是药物开发商的焦点。包括安进（Amgen）在内的许多科学家认为leptin能够使人们保持体重。安进（Amgen）公司正在开发另一版本的leptin，使得leptin在血流中保留的时间更长，更加稳定。而另一些研究者正设计类leptin活性物质，该物质可以通过血脑屏障，因为肥胖症患者脑脊髓液中的leptin比正常人少4倍。

    尽管安进（Amgen）公司在leptin上数以千万计的投入目前并未使其获得一个大金矿，但是研究者认为leptin无论在药物开发还是在基础研究上都开创了一个令人振奋的领域。