长篇综述：哺乳动物MAPK途径简述（三）

2.3 MAPK ^p38途径（p38途径）

     在对LPS刺激单核细胞的研究中，发现了一个38KD的蛋白酪氨酸被磷酸化，这就是p38蛋白(43)。由于发现较晚，有关p38途径的描述较少，认识还很不够。

2.3.1 激活因素及上游分子的募集

     目前已知p38途径的激活因素和JNK途径大致相同，它可以被一些应激因素：辐射、渗透压变化、热击、脂多糖、蛋白合成抑制剂等激活。也可以被GPCR和IL-1、TNF-α等细胞因子受体激活。

     它的上游激活途径和JNK途径也十分类似，均涉及了小G蛋白Cdc42和Rac1分子，它们激活MKKK－PAK。当然也存在其它未知激酶的作用。

2.3.2 三酶模体构成

MKKK：TAK1、ASK1、SPRK、PAK
MKK： MKK3、MKK4、MKK6 
MAPK：p38α、p38β、p38δ、p38g

MKKK：目前已知TGF-β通过Tab1激活TAK1，TNF-β可激活ASK1，而PAK可以被上游Cdc42激活。而关于MKKK如何通过MKK激活p38激酶，目前还不很清楚，但可以确定，和ERK、JNK途径一样，存在着多种激酶的作用。

MKK：P38途径的MKK3、MKK4与JNK途径相同，也暗示了这两条途径的交叉。它们均可被TAK1、ASK1、SPRK激活，SPRK还可激活MKK6。

MAPK^p38被MKK双磷酸化 “TGY” 模序激活，可以被特异性的双功能磷酸酶M3/6去磷酸化而失活，当然，一些广谱的磷酸酶对它也有作用。

2.3.3 作用底物

p38激酶的底物大部分是转录因子。这方面的实验结果有很多：
    
     ATF2可被p38激酶磷酸化N端激活结构域Thr69和Thr71位点，提高转录活性(44)；转录因子Elk-1，在被ERK途径激活、JNK途径抑制之外，它还可以被p38激酶磷酸化C端激活结构域几个位点，充分体现了哺乳动物这三条MAPK途径的会聚(45)；C/EBP家族成员Chop（也称为GADD153）可被p38激酶磷酸化Ser78和81位点激活，诱导目的基因的转录激活(46)；Max被p38激酶激活后，与另一转录因子c-myc形成异源二聚体(47)，由于c-myc可被经典ERK途径激活，人们推测这个二聚体的形成体现了p38途径与ERK途径信号的协同和整合。

    和JNK不同，p38激酶也有胞质底物。例如，它可以磷酸化激活MAPKAP（MAPK途径激活的蛋白激酶）2、3，它们接下去可以磷酸化小热休克蛋白，例如hsp27等等(48)。

2.3.4 MAPK^p38途径的功能

p38途径对造血细胞因子的产生非常重要。其特异性抑制剂SB203580，可以抑制单核细胞中IL-1和TNF-α的产生，抑制T细胞IL-2的产生。另有证据表明，p38途径参与了早期T细胞TCR和CD28介导信号的整合(49)，促进T细胞激活。

p38途径也与细胞因子诱导的增殖反应相关。对它的抑制可以抑制IL-2、IL-7诱导的细胞增殖(50)。

p38途径还与凋亡相关。前文已提到的几种刺激因素诱导的细胞凋亡均需要它的激活。此外，死亡受体（Fas和TNF受体）的连接也可导致此途径激活。应用途径特异性抑制剂SB203580，证明p38途径参与了Fas在T细胞中诱导的凋亡，也参与了BCR交联引发的未成熟B细胞模型CH31的凋亡(51)。

     p38途径对细胞凋亡的参与因刺激因素、细胞类型而异。总体来说，这条途径与其它凋亡相关的其它途径、细胞代谢变化的信号整合在一起，共同决定了caspase的激活是否导致细胞不可逆地走向凋亡。

     p38途径在已分化细胞中的功能还不清楚，但目前已有证据表明它于血小板激活相关。

2.4 MKK5/MAPK^erk途径

     关于这条途径知之甚少，迄今还未发现此途径的MKKK。ERK5可以被过氧化、高渗透压等应激条件激活，也可以被一些非应激刺激如血清激活。有实验证实ERK5可以被MKK5激活，激活后转位入核。

     在血清刺激下，MKK5、 ERK5的激活，可以激活转录因子MEF2C，它可以诱导c-Jun基因的表达(52)。在格兰氏阴性菌胞壁脂多糖刺激的巨噬细胞中，转录因子MEF2C同时还可以被p38途径激活，这再一次证实了哺乳动物中不同的MAPK途径存在共同的下游靶分子。但是这两条途径作用于MEF2C的磷酸化位点是不同的。

第3部分 MAPK途径特异性的实现

     这些纷繁复杂的分子如何精确地组织起来，对相应的外界刺激给予适当程度的反应，确实让研究者头痛。加之体外实验中，一个上游激酶可以激活多个下游分子，一个下游分子可以被多个上游激酶激活，更增加了这个问题的复杂性：MAPK途径对刺激作出反应、级联激活、调节基因表达的特异性如何实现？

到目前为止，研究者共提出了5种机制：

3.1 酶－底物相互作用(53)

     作为酶促级联反应的MAPK途径一大特点就是每一个下游激酶均为上游激酶的底物，因此，这种直接的酶－底物相互作用在信号传递的过程中发挥重要作用。体内、体外实验也均证实某种特定的上游激酶对某几种特定的底物具有很高的特异性，前文已有述及。

     这种特异性还体现在于对于相同的底物，不同的MAPK识别机制不同。例如Elk-1可以被三种MAPK磷酸化激活，ERK和JNK结合于它的D结构域，p38的结合却不需要此结构(54)。

3.2 分子平台和接头

     对于如此复杂的分子库而言，实现途径的特异性仅有酶－底物相互作用是远远不够的。前文已提到，为了对多种信号作出反应，胞中MKKK数目最多，但是什么机制，使MKKK对下游MKK－MAPK具有选择性？分子平台和接头分子的存在，将相关的分子拉到一起，大大促进了它们之间反应的特异性。这也是在MAPK途径中发现的信号途径通用重要特点之一。它解释了为什么在体外实验中广谱激活的酶在体内却有相当精确的专一性。

     分子接头在MAPK途径的作用在ERK途径Ras激活中已有详述。

     分子平台，顾名思义，是一个具有多分子结合位点的大分子，它将某条途径相互作用的分子拉到一起。这不仅阻止了其中成员作用于其它途径，降低了途径间的交叉，而且提高了途径成员的局部浓度分布，增加了激活效率。分子平台的存在大大提高了MAPK途径的特异性（见图五）

     分子平台的存在，也赋予了途径灵活的调节能力。平台分子内部几个位点分别与途径成员结合，多个弱作用互相协同形成一个稳定的动态大复合物。选择性地破坏其中一种或几种，就可以导致整个复合物的内部结合因失协同而解离。这样，通过调节几个相对弱的蛋白之间的相互作用就可以实现对所有途径成员的调节。而具体的调节方式正是：磷酸化。

     平台分子首先在酵母中发现。酵母的交配途径中存在一个重要分子STE5，应用双杂交实验证明它的不同区域可结合交配反应MAPK模体的不同成员ste11、ste7、Fus3、ste4，形成一个多成员复合体(55)(56)。上游信号作用于分子平台ste5之后，它利用RING-H2模序二聚，促使ste11磷酸化激活(57)。

     后又在酵母中发现了PBS2分子(58)，它结合高渗反应途径成员，避免了它们与交配反应途径等其它途径的交叉，保证了专一性。需指出这个分子本身也是酶促级联反应的一员，证明了MAPK途径成员也可具有分子平台的功能。

     以后的研究证明分子平台在哺乳动物细胞中也普遍存在。1998年MP1作为ERK途径的分子平台被发现(59)。它选择性地结合MEK1和ERK1，区分了高度同源的ERK1/2异构体。Cos细胞中，MP1的过表达加强了ERK1的活性。推测MP1在体内的功能是提高了MEK1－ERK1被MKKK激活的效率。

     另一个平台分子与JNK途径相关。前文提到的JIP-1起初作为JNK的抑制因子被发现，因为它的过表达抑制了JNK的活性。后证明它是JNK途径的重要的分子平台(60)，它对JNK抑制作用的原因是过表达时大量与JNK结合，阻止其入核。JIP-1同时特异性结合三酶模体上游激酶HPK-1和三酶模体成员MLK3/DLK、MKK7，形成了一个完整的级联激活通路，选择性地激活JNK。

     MAPK途径成员有些也可作为平台分子。如激酶MEKK1，这个196KD的大分子量蛋白可以特异性地结合MKK4和JNK(61)(62)，提高酶促反应效率。它们相互作用的详细机制还有待研究。

图五 分子平台作用示例

     需要指出的是，高等生物MAPK途径许多成员本身就是广义的平台分子。例如ERK途径中，Raf与Ras通过一个功能结构域相结合，同时又结合MEK。JNK途径中，MKK4分子的不同形式分别与MEKK1、JNK结合，介导了级联途径不同时段的反应。

3.3 MAPK途径功能模块的空间组织

3.3.1 MAPK途径成员在胞内精确定位。这大大提高了其激活/被激活的特异例如ERK一族与胞质骨架相结合(63)；激活的ERK在有丝分裂不同时期在着丝粒、星中间体存在(64)；激活的JNK与其上游激酶Mlk2共同定位于微管点状结构上(65)。

     对这种定位的机制，推测有三种：（1）由底物或上游激酶在胞中的分布决定。如Raf的膜上分布是由于其与上游激活因子－膜蛋白Ras结合。（2）由一些未知的锚定分子决定。（3）由分子内部的定位序列决定。如MEK1、MEK2均具有NES（nuclear export signal），决定了它留在核中。

3.3.2 MAPK激活之后的核转位。以ERK1/2为例，这种核转位分为三步(66)(67)：（1）与MEK相互作用驻留于胞质。MEK由于其序列中的NES只在胞质分布，它提供了ERK一个胞质的锚定点。（2）激活后，磷酸化二聚。（3）二聚体主动运输入核。ERK缺乏NLS，有关其主动运输入核的机制目前还不明了。推测一种可能是与其它有NLS序列的蛋白相结合。另一种可能是ERK中存在一个不连续的NLS，二聚化后可被某种主动运输机制识别。

3.3.3 MAPK通过调节下游底物的胞内空间分布影响其信号功能。如JNK对转录因子NF-AT4Ser163、165的磷酸化，阻止了它入核(38)，从而影响了功能发挥。

3.4 MAPK模块的时间组织

     这主要是指MAPK途径激活时间长短对细胞产生特异性反应至关重要。由多种因素决定：

3.4.1 信号上游分子决定。如上文提到过的PC12细胞中，ERK途径的持续激活导致细胞分化，而瞬时激活却促进细胞生长。有人推测这种差异由途径上游使用的小GTP结合蛋白种类决定(68)。Ras介导了ERK途径的早期激活，而Rap-1则引发了它的持续激活。最近，又有研究者提出二者反馈抑制途径的差异也是原因之一(69)。

3.4.2 反馈抑制/激活途径决定。

     负反馈机制体现在多个方面：（1）途径激酶负反馈磷酸化上游成员，抑制其活性缩短途径激活时间。如ERK对上游分子的负反馈作用。（2）一些特异性磷酸酶的激活可以通过去磷酸化缩短MAPK途径的激活时间(70)。但需要指出的是，存在于核中的MAPK磷酸酶如MKP-1，它的激活在选择性地关闭MAPK诱导的基因表达变化同时，对胞质中的MAPK无明显影响。（3）广谱的Ser/Thr磷酸酶如PP1、PP2A也可通过对MEK和Raf的去磷酸化调节途径激活时间。

     正反馈同时存在。一些途径成员，如MEK、Raf、Sos均可被正反馈磷酸化，这使得MAPK途径持续激活。

3.5 信号的交叉与整合

     高等生物中，多种信号途径以网络形式组织起来。MAPK途径也不可避免地与其它信号系统相互作用，共同决定细胞的命运。

     这种信号的交叉和整合可以发生在多个环节,试举几例说明：

3.5.1 与其它途径相互作用。

     JAK-STAT途径(72)：它与MAPK两条途径在多个环节上存在交叉。

     首先，JAK参与ERK途径起始激活。细胞因子受体激活后被JAK激酶磷酸化，它的SH2结构域与Shc结合，随之召集Ras，导致ERK途径起始。

     其次，多种转录因子STAT的激活，需要MAPK的辅助作用。转录因子STAT1α、STAT3、STAT4C端均有可被MAPK磷酸化的底物保守序列“XPXSP”模序。而且实验证实STAT在酪氨酸磷酸化之外，还需丝氨酸、苏氨酸磷酸化方可完全激活。关于MAPK激活STAT的具体机制，人们提出了两种模型：ERK激活后入核磷酸化STAT，有些ERK激活后结合于受体磷酸化胞质STAT分子（见图六）。

图六 ERK途径对JAK-STAT途径的激活              图七 ERK途径对PKA途径的激活

PKA途径：ERK途径与cAMP依赖的PKA途径的相互作用也非常复杂，涉及多个方面。

     PKA途径可通过对Raf-1活性的抑制阻止ERK途径激活。最近的研究发现，PKA正是通过这种方式抑制了T细胞中IL-2受体α亚基的表达和IL-2产生，从而影响了T细胞激活(73)。

     PKA可以磷酸化ERK途径上游分子（如Raf-1、B-Raf），以及Raf激活因子（PKC、Src等等），还可以竞争Ras·GTP，通过多种方式，抑制ERK途径活性(74)。

     精母细胞中，PDGF诱导的ERK途径的激活，使细胞自分泌前列腺素E2，与胞膜受体结合后，激活PKA途径，抑制细胞增殖。这样，ERK途径通过激活PKA途径，发挥了生长抑制作用(75)。（见图七）

     特定的细胞类型中，在一些情况下，PKA却可以激活ERK途径。此外，PKA途径对JNK途径、p38途径也均发现有抑制作用(74)。总而言之，MAPK途径与PKA途径的相互作用与细胞类型、信号途径成员、PKA靶分子胞内定位、协同作用的刺激信号等多种因素密切相关。

PI3-激酶途径：最近的研究表明，在肌肉细胞的分化过程中，PI-3激酶可能参与了对p38途径的调节(76)。

Ca²通路：ERK、JNK、p38途径均可被钙调素依赖的激酶IV激活。而JNK对NF-AT4的磷酸化失活则体现了JNK途径在某种程度上对Ca2+引发的信号途径的拮抗。

激素信号：ERK通过磷酸化雌激素受体118位丝氨酸，参与了雌激素诱导的信号途径(77)。

     当然，目前发现最多的情况是MAPK途径与其它途径协同，共同调节基因表达。最近发现ERK途径与NF-κB途径都参与了IL-1诱导的胶原酶-1的转录激活(71)。

3.5.2 MAPK途径之间相互作用

MAPK途径之间的协同：

     最好的例子是以m1蕈毒作用受体为代表的一大类G蛋白偶联受体，可以同时介导几乎所有已知MAPK途径：ERK途径、JNK途径、p38途径、ERK5途径。这些途径互相协同，通过分别作用于转录因子c-Jun启动子区不同的反应元件，调节了基因的转录(78)。

     同时，一些配体在激活一条MAPK途径的同时，抑制了另一条的活性，使MAPK途径协同实现其特异性调节。例如胶质成熟因子被受c-AMP调节的PKA磷酸化后，特异性增强了p38激酶的活性，但同时，它也变成了一个ERK激酶的强抑制因子，抑制了ERK通路激活(79)。

上游信号的交叉：途径上游分子的交叉激活是最好的例证，在此不再鏊述。

下游信号的整合：体现在不同的MAPK途径可以同时作用于相同的底物。

     胞质底物：ERK、p38均可激活MNK1（MAPK信号整合激酶）(80)、MSK1(81)。三者均可激活MAPKAPK3（MAPK途径激活的蛋白激酶）(82)。

     核内底物：许多转录因子都可以被一条以上的MAPK途径调节。如前文提到的Elk-1可以被ERK、JNK、p38三条途径激活。ATF-2可以被p38途径和JNK途径激活(83)(84)。c-Jun可被JNK和ERK途径激活等等(85)。

     总而言之，单独一条MAPK如果不放在细胞的整体环境中考虑，是很难阐述其功能的。途径中任何一个反应的发生，都依赖于特定的细胞环境。这也是将来的研究重点。

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